中性-淋巴比和预后营养指数与非小细胞肺癌患者预后的相关性研究

高惜惜　尤青海　孙耕耘



·论著·

中性-淋巴比和预后营养指数与非小细胞肺癌患者预后的相关性研究

高惜惜尤青海孙耕耘

目的探讨中性粒细胞-淋巴细胞比率和预后营养指数与进展期非小细胞肺癌预后的相关性。方法回顾性分析安徽医科大学第一附属医院呼吸内科2010年1月至2013年1月确诊的Ⅲb期及Ⅳ期非小细胞肺癌患者109例，根据首次化疗前中性粒细胞-淋巴细胞比率及预后营养指数，分为低中性粒细胞-淋巴细胞比率组(<2.97)和高中性粒细胞-淋巴细胞比率组(≥2.97)，低预后营养指数组(<45.95)和高预后营养指数组(≥45.95)。分析潜在的预后因素如中性粒细胞-淋巴细胞比率、预后营养指数、性别、年龄、组织类型、转移部位数、化疗次数、化疗方案等。结果多因素分析结果示：中性粒细胞-淋巴细胞比率(无进展生存期:P=0.015，总生存期:P=0.018)，预后营养指数(无进展生存期:P=0.012,总生存期:P=0.006)、年龄(无进展生存期:P<0.001，总生存期:P<0.001)及化疗次数(无进展生存期:P<0.001，总生存期:P<0.001)是影响进展期非小细胞肺癌 患者的独立预后因素，中性粒细胞-淋巴细胞比率≥2.97及预后营养指数<45.95预示非小细胞肺癌患者无进展生存期或总生存期较短。结论中性粒细胞-淋巴细胞比率和预后营养指数均是预测进展期非小细胞肺癌患者预后的独立因素,高的中性粒细胞-淋巴细胞比率及低的预后营养指数与患者预后差相关。

非小细胞肺癌；中性粒细胞-淋巴细胞比率；预后营养指数；预后

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，发病率、病死率均居恶性肿瘤之首，且在我国的发病率及病死率呈逐年上升趋势[1]。目前尚缺乏对肺癌预后有较高敏感性和特异性的生物标记物[2]。机体的炎症反应状况和营养状况与肿瘤患者的预后有着重要的关系。既往研究发现，肿瘤的进展是肿瘤细胞与机体系统反应(如炎症、免疫等)的相互作用紧密相关[3]。中性-淋巴比(neutrophil-lymphocyte ration, NLR)指外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率，是系统性炎症反应(systemic inflammation response, SIR)的有效指标之一，已被多项研究证实可以作为判断包括肺癌在内的多种实体肿瘤如乳腺癌、肾癌、结直肠癌等预后的有效指标[4-6]。预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)可反映患者的营养状况，最初是用以评估外科患者的术前营养状况、术中风险及术后的预后状况[7]。有研究证实术前联合检测NLR及PNI与手术治疗的早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)预后具有相关性[8]。但迄今为止，联合检测NLR及PNI与接受化疗的进展期NSCLC患者预后的关系尚未见报道。本研究通过联合检测化疗前NLR及PNI，来探讨其与进展期NSCLC患者临床病理特征、化疗方案及预后的相关性及其临床使用价值。

资料与方法

一、 临床资料

回顾性分析安徽医科大学第一附属医院2010年1月至2013年1月呼吸内科收治的109例NSCLC患者。病例的纳入标准：①年龄18 岁以上；②经组织学或细胞学确诊为NSCLC病理分期Ⅲb期或Ⅳ期，初治患者；③PS评分0～2分；④治疗前1周内均进行体格检查、血尿常规、肝肾功能、心电图等检查，确认无化疗禁忌，治疗2 周内均行胸部CT、MRI、ECT、B 超等检查，确认有可测量的客观指标用于疗效评价；⑤至少接受4次正规化疗，或未到4次因瘤而死的病例。排除标准：①治疗前感染病史；②合并骨髓、血液系统或自身免疫性疾病；③近2 周内摄入类固醇或非甾体类抗炎药物；④使用靶向药物治疗患者；⑤近期接受输血以及临床资料不全者。

二、化疗药剂

顺铂(南京制药厂有限公司，化疗剂量75 mg/m2)； 卡铂(山东齐鲁制药有限公司，剂量AUC=5)；洛铂 (海南长安国际制药公司，剂量30 mg/m2)；吉西他滨(江苏豪森药业，剂量1 250 mg/m2×d1，d8)；多西他赛(齐鲁制药有限公司，剂量75 mg/m2×d1)；培美曲塞，(齐鲁制药有限公司，剂量500 mg/m2×d1)，同时予以止吐护胃，补液等对症支持处理。常用化疗方案： 1)培美曲塞+铂类； 2)多西他赛+铂类；3)吉西他滨+铂类。

三、疗效评价

按照实体瘤疗效评价标准[9](response evaluation criterion solid tumors, RECIST)将近期疗效分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。无进展生存期(progression free survival, PFS):定义为从确诊到肿瘤进展或非瘤死亡的时间。总生存期(overall survival, OS) ：定义为从确诊至因任何原因引起死亡的时间。

四、 资料收集

收集患者的临床病理资料如性别、年龄、吸烟史、病理类型、临床分期等，同时收集患者首次化疗前一周内的辅检结果，如白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血浆白蛋白、癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)、乳酸盐脱氨酶(lactate dehydrogenase, LDH)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等。NLR=外周血中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。PNI计算公式[8]PNI 值=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴细胞计数(×109/L),根据首次化疗前的NLR及PNI的分布特征进行分组，NLR的分布为偏态(P<0.001)，依其中位数分为低NLR组(<2.97)和高NLR组(≥2.97)；PNI的分布为正态的(P=0.740)，依其均数分为低PNI组(<45.95)和高PNI组(≥45.95)[8]。

五、统计学方法

结　　果

一、临床病例特征及治疗情况

随访至2015年12月31日,共有109例ⅢB期(20,18.3%)或Ⅳ期(89,81.7%)患者纳入该研究。患者年龄范围波动在37～89岁，患者的性别、吸烟史、TNM分期及病理类型分布等特征见表1。对所有纳入治疗的患者，其治疗方案主要分为：培美曲塞+铂类(17,15.6%)，多西他赛+铂类(52，47.7%)以及吉西他滨+铂类(40，36.7%)。患者化疗次数≤4次有45例(41.3%),化疗5次有11例(10.1%)，化疗次数≥6次有53例(48.6%)。截至随访日期止，109例患者死亡105例，存活4例。

表1　109例NSCLC临床病理特征

二、NLR和PNI分析

本研究中NLR值范围为0.67至10.99(均数：3.52，中位数：2.97)，NLR的中位数与患者性别(P=0.096)、年龄(P=0.760)、病理类型(P=0.249)、TNM分期(P=0.126)等无相关，而与患者是否吸烟，转移部位等相关。本研究PNI的取值范围波动在32.20～61.55(均数：45.95，中位数：45.85)，较低PNI与患者性别为女性(P=0.027)，有吸烟史(P=0.010)，PS评分较差(P=0.010)等相关。本研究中NLR与PNI呈负相关(r=-0.416,P<0.001)，见表2。

三、预后分析

该研究中患者的3年生存率为9.17%,其中位PFS为200 d(20,1127)，OS为397 d(20,1774)，通过COX单因素分析来探讨各项指标对患者预后的影响，见表3，影响患者PFS或OS的可能因素有年龄(PFS,P=0.009)、TNM分期(OS,P=0.007)、转移部位数(PFS,P=0.013;OS,P=0.004)、化疗次数(PFS,<0.001;OS,P<0.001)、中性粒细胞计数(PFS,P=0.013)，淋巴细胞计数(OS,P=0.001)、白蛋白水平(PFS,P=0.024;OS,P=0.003)、NLR(PFS:P=0.010,OS:P=0.031)，PNI((PFS:P=0.018,OS:P=0.004)。为了排除各因素间相互影响,探讨影响患者预后的独立危险因素，进一步做了COX多因素分析，见表4，NLR(PFS:P=0.015,OS:P=0.018)、PNI(PFS:P=0.012,OS:P=0.006)、年龄(PFS:P<0.001,OS:P<0.001)及化疗次数(PFS:P<0.001,OS:P<0.001)均为影响患者预后的独立危险因素。另外Kaplan-Meier生存曲线也证实升高的NLR及较低的PNI预示着患者的预后较差，见图1。

表2　依NLR和PNI分组后的临床特征

图1Kaplan-Meier生存曲线；注：A：NLR分组的PFS生存曲线，B：NLR分组的OS生存曲线，C：PNI分组的PFS生存曲线，D：PNI分组的OS生存曲线

讨　　论

本研究中NLR的高低与患者是否吸烟、转移部位数等相关，NLR高的患者转移部位多，预后较差。越来越多的研究证实，慢性炎症与肿瘤密切相关[10]，NLR作为系统性炎症反应(systeminc inflammatory response, SIR)的有效指标之一，其升高反映中性粒细胞计数的升高和/或淋巴细胞计数的相对降低。肿瘤细胞可释放髓样生长因子，促进循环中增多的中性粒细胞释放多种细胞因子[11]，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[12]，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α),白介素等,这些细胞因子有助于肿瘤细胞的增殖和存活，促进肿瘤血管的生成和转移。淋巴细胞尤其是T淋巴细胞，是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，其抗肿瘤的机制在于分泌细胞因子抑制肿瘤细胞的增殖和转移[13]，淋巴细胞降低，提示宿主的免疫机制异常，抗肿瘤免疫的能力下降，导致了患者较差的预后。因此NLR可反映机体抑制或促进肿瘤的平衡能力，影响患者预后。

表3　COX单因素分析结果

注：NLR：中性粒细胞-淋巴细胞比率；PNI：预后营养指数；CEA：癌胚抗原；LDH：乳酸盐脱氢酸；CRP：C反应蛋白

表4　COX多因素分析结果

注：NLR：中性粒细胞-淋巴细胞比率；PNI：预后营养指数；CEA：癌胚抗原；LDH：乳酸盐脱氢酸；CRP：C反应蛋白

本研究提示PNI的高低与患者性别、PS评分等相关，化疗前的营养不良预示着患者较差的预后。PNI值基于患者血浆白蛋白水平及淋巴细胞计数得出，其可反映机体的营养状态。近年来研究发现PNI与多种肿瘤的预后密切相关，如胃癌、小细胞肺癌等[14-15]。对术前患者进行适当的营养补充可明显降低患者并发症的发生率及病死率[16]。但迄今为止，PNI与接受化疗的进展期NSCLC患者预后的关系鲜有报道。癌症患者的肿瘤组织过度增生，需大量消耗机体的营养，当患者不能提供足够的营养时，肿瘤细胞会加快对机体的破坏。既往研究报道，40%～80% 的癌症患者会发生营养不良，导致住院时间延长，增加住院费用及病死率，并对化疗和放疗的效果和耐受性都降低[17]，因此早期预防和发现营养不良并给予适当的营养治疗是十分有必要的。

经多因素分析，NLR高、PNI低、发病年龄小及化疗次数少等均为影响患者预后的独立危险因素。本研究中有部分患者虽然化疗次数未到达4次，但因肿瘤死亡，这部分患者的纳入导致了化疗次数少的患者预后较差的结果，使得本研究病例中NSCLC三年生存率较低。本研究发现肿瘤发病年龄越小的患者预后越差，可能因为较年轻的患者，携带多通道致癌基因的可能性大，且肿瘤组织的分化程度较低，恶性程度较高，导致了较差的预后[18]。

综上所述，NLR和PNI可分别反映患者的炎症状态和营养状态，且该两项检测指标简易快速、价格低廉，可作为进展期NSCLC患者预后的监测指标，在开展化疗前可据此进行营养补充或指导治疗时间。本研究为回顾性研究，存在不足如选择偏倚、样本量相对较小等。此外，本研究中截断值仅仅依据研究数据所设定，确切结论尚有待于大样本、多中心、前瞻性研究，以进一步证实NLR和PNI与NSCLC患者预后的相关性，及确定合理的截断值。

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(本文编辑：王亚南)

高惜惜，尤青海，孙耕耘. 中性-淋巴比和预后营养指数与非小细胞肺癌患者预后的相关性研究[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(2)： 125-130.

Correlationship between neutrophil to lymphocyte ratio and prognostic nutritional index with the prognosis of advanced non-small cell lung cancer patients

GaoXixi,YouQinghai,SunGengyun.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Anhui230022,ChinaCorrespondingauthor：SunGengyun,Email:sungengy@126.com

ObjectiveTo investigate the correlation between the neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index with the prognosis of patients with non-small cell lung cancer. MethodsA retrospective study of 109 stage ⅢB or Ⅳ non-small cell lung cancer patients was conducted that in the first affiliated hospital of Anhui medical university. According to the values of neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index before the first chemotherapy , patients were divided into low neutrophil-lymphocyte ratio(<2.97)group,high neutrophil-lymphocyte ratio(≥2.97)group, low prognostic nutritional index(<45.95)group,high prognostic nutritional index(≥45.95)group. The potential prognostic factors were analyzed such as neutrophil-lymphocyte ratio, prognostic nutritional index, age, gender, pathological type, chemotherapy regimens, etc. ResultA multivariate analysis demonstrated that neutrophil-lymphocyte ratio(progression free survival:P=0.015, overall survival:P=0.018), prognostic nutritional index(progression free survival:P=0.012, overall survival:P=0.006), age(progression free survival:P<0.001, overall survival:P<0.001)and the number of chemotherapy(progression free survival:P<0.001, overall survival:P<0.001) were independent prognosis factors of non-small cell lung cancer. Patients with neutrophil-lymphocyte ratio>2.97 and /or prognostic nutritional index<45.95 had significantly shorter progression free survival and overall survival. Conclusions Neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index are independent prognosis factors of non-small cell lung cancer. Higher neutrophil-lymphocyte ratio and lower prognostic nutritional index associate with patients a poor prognosis.

Non-small cell lung cancer;Neutrophil-lymphocyte ratio;Prognostic nutritional index;Prognostic

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.003

国家临床重点专科建设项目基金(2012·649)

230022 合肥，安徽医科大学第一附属医院呼吸内科

孙耕耘，Email: sungengy@126.com

R734.2

A

2016-02-23)