显微镜下多血管炎临床特点及其死亡危险因素分析

邹　峻　管剑龙

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科　上海　200040)



显微镜下多血管炎临床特点及其死亡危险因素分析

邹峻管剑龙△

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科上海200040)

目的观察显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)的临床特点,分析其预后危险因素。方法回顾性分析2012年9月至2016年4月复旦大学附属华东医院免疫风湿科住院治疗以及门诊随访的MPA患者。 评价其临床特征,包括抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)、累及器官、治疗及生存等。Kaplan-Meier法分析计算累积生存率。 结果纳入20例患者,男性9例,女性11例,中位发病年龄71岁,四分位范围(65～78岁),病程2个月(1～6个月)。随访时间9个月(5.5～22.8个月)。以发热为首发表现13例,其中高热8例(体温≥39.1 ℃);胸部CT提示肺部病灶12例,其中肺间质病变11例;髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体(myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody,MPO-ANCA)阳性17例,蛋白酶-3抗中性粒细胞胞浆抗体(peroxidase-3 anti-neutrophil cytoplasmic antibody,PR3-ANCA)阳性4例;糖皮质激素初始平均剂量为61 mg(泼尼松或相当于泼尼松);2例血液透析;免疫抑制剂治疗18例。随访发现死亡患者4例。发病时肌酐水平和PR3-ANCA阳性增加死亡风险。结论MPA患者发病年龄较西方研究报道高,常以发热为首发症状,肺部累及多见,以间质性炎症为主。发病时肌酐水平高和PR3-ANCA阳性提示预后不佳。

显微镜下多血管炎;髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体;预后;死亡危险因素

显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)是一种原因不明的系统性血管炎,2012年Chapel Hill会议将其定义为坏死性血管炎,罕见免疫复合物沉积,主要累及小血管,包括:小动脉、小静脉、毛细血管,可累及中血管[1]。临床上常见坏死性肾小球肾炎,可伴随肺毛细血管炎。无肉芽肿形成。MPA和肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA,旧称韦格纳肉芽肿Wegener granulomatosis)、嗜酸性肉芽肿多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA,旧称为Churg-Strauss综合征)并称为抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相关性血管炎(ANCA-associated vasculitides,AAV)。抗过氧化物酶抗体-ANCA (myeloperoxidase-ANCA,MPO-ANCA)为主要检出抗体,少数患者可检出蛋白酶3-ANCA (proteinase 3-ANCA,PR3-ANCA)[2]。AAV为罕见病,研究对象资料收集困难;总体上,流行病学匮乏。MPA在英国的发病率为59/10万[3];东亚和南欧MPA发病率高于GPA[4]。男性患病率略多于女性。研究报道高加索人群患病高峰年龄为60～65岁[4-5]。日本和欧洲AAV患者的临床、血清学特点与预后结局存在显著差异[5],如日本患者发病年龄较高、发病时肌酐水平较低、MPO-ANCA阳性率高。国内针对AAV,尤其是MPA患者临床特点总结和预后危险因素分析的研究较少。北京协和医院[6]和复旦大学附属中山医院[7]分别回顾性分析了53例和98例MPA患者,平均发病年龄60.7～61.7岁,两组研究均提示肺肾等多系统累及是我国MPA患者的临床特点,高龄(年龄>56岁)是死亡/或预后不良因素。明确MPA的临床特点和预后不良因素,给予患者适度治疗,可改善患者预后以及提高成本效益。本文对复旦大学附属华东医院免疫风湿科住院及门诊随访的MPA患者回顾性分析,总结了临床特点、累及器官、治疗转归和死亡危险因素分析。为将来多中心深入研究我国MPA患者的临床表现型,观察血清型特点,总结预后不良因素,做前期铺垫。

资 料 和 方 法

病例选择及诊断标准回顾性分析了复旦大学附属华东医院2012年9月至2016年4月住院及门诊随访确诊为MPA的患者。MPA符合1994年Chapel Hill会议首先提出[8]、2012年更新的Chapel Hill会议血管炎命名法对MPA的描述[1];由风湿科医师根据临床症状、体征以及实验室检查综合诊断。除外结缔组织病、感染、肿瘤、药物等继发的血管炎患者。

方法对患者的一般情况、临床表现、实验室检查包括:血沉、C反应蛋白、血常规、尿常规、血清肌酐、尿蛋白定量、免疫球蛋白、ANCA、病理、伯明翰血管炎活动性评分(Birmingham Vasculitis Activity Score,BVAS)及治疗反应等进行统计,分析死亡相关危险因素。

结　　　果

一般情况纳入MPA患者20例,男性9例,女性11例。发病时中位年龄为71岁(65～78岁),病程中位数2个月(1～6个月)。按照欧洲血管炎研究组分型标准进行分型[9],早期轻型3例,全身型12例,重型3例,难治型2例(表1)。

表1　20例MPA患者主要临床特征

临床特征

全身症状发热13例(65%),其中高热(≥39.1 ℃,8例);关节、 肌肉痛 8 例(44.4%);消瘦、体重下降≥2 kg 4例(22.2%)。

肾脏受累尿常规或尿蛋白定量异常患者14例(70%)。血尿 7 例 (27.8%);蛋白尿(24 小时尿蛋白≥0.5 g) 6例 (33.3%),其中24小时尿蛋白≤2 g者2例。血清肌酐水平升高11例(55%)。

呼吸系统有咳嗽症状5例(27.8%),气急2例(11.1%),咯血1例(5.6%)诊断为弥漫性肺泡出血。胸部CT发现肺部受累13例;肺间质病变11例(55%)。

神经系统肢体麻木6例,行肌电图检查神经源性损害5例(25%)。

眼部巩膜炎2例。

其他2例皮疹可触性紫癜;2例雷诺现象。

病理肾活检10例,其中新月体肾炎7例。其余3例可见纤维组织增生和炎性坏死组织,伴急、慢性炎性细胞浸润,以浆淋巴细胞为主。

治疗所有20例患者均用糖皮质激素初始治疗,平均剂量为61 mg (泼尼松或相当于泼尼松)。诱导缓解阶段有2例患者接受血液透析治疗。治疗6个月后12例患者继续接受激素治疗,平均激素用量14 mg。接受免疫抑制剂治疗患者18例,包括环磷酰胺(CTX) 8例,霉酚酸酯(MMF) 3例,硫唑嘌呤(AZA)3例以及甲氨蝶呤(MTX) 4例。

转归和预后分析经过糖皮质激素单独或者联合免疫抑制剂治疗后,90% (18/20)的患者获得缓解,缓解定义为连续2次随访BVAS=0分,间隔>1个月[10]。获得缓解后部分患者接受免疫抑制剂治疗。中位随访时间9个月,发现4例死亡病例,中位死亡时间为6个月。肺部感染是主要死亡原因(3/4),1例死于中枢神经系统受累致脑出血。

Kaplan-Meier法估计生存曲线计算累及生存率,发现发病时血清肌酐水平和PR3-ANCA阳性与增加死亡危险相关。发病年龄(≥70岁)、肺部累及与死亡无相关性。Kaplan-Meier法估计生存曲线见图1～3。

讨　　　论

MPA是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎,好发于老年人。MPA可呈急性起病,表现为快速进展性肾小球肾炎和肺出血,有些也非常隐匿起病数年,以间断紫癜、轻度肾脏损害、间歇的咯血等为表现。典型病例多具有皮肤-肺-肾的临床表现。本组报道的发病中位年龄为71岁,与日本一项研究报道相同,高于英国MPA患者发病年龄64.8岁[5]。男女比例与上述研究一致。

全身症状包括发热、乏力、厌食、关节痛和体质量减轻。发热为常见临床表现,热型报道不一,北京协和医院风湿免疫科观察78.2%的MPA患者有发热,主要为中低热型[11]。本研究入组患者中13例(65%)出现发热,其中高热为8例。上述研究结果提示,临床上发现老年患者不明原因发热,尤其是高热经抗感染治疗疗效不佳,须筛查血清ANCA,以及完善肺部和肾脏检查明确有否累及情况。并密切随访观察患者的病情变化和转归。

肺部是MPA患者的常见累及器官,本组研究提示60%患者有肺部病灶,其中以间质性肺炎最常见,11例(55%)。复旦大学附属中山医院报道[7]肺部占78.53%。日本的一项多中心研究提示肺部累及占50.5%,主要为间质性肺病37.1%,均明显高于英国MPA患者的肺部累及率(35.3%),其中间质性肺病占19.6%[5]。上述研究提示东方MPA患者肺部受累多于西方患者,且主要以间质性炎症为主,这种差异可能与东西方人种差异有关,而非吸烟等环境因素。

MPA累及另一重要脏器是肾脏,研究报道[5,12-16]MPA患者肾脏受累症状为78.8%～98.3%。肾脏受累时,无症状的尿沉渣异常、急进性肾小球肾炎、需要透析治疗的终末期肾病均可发生[17]。肾小管炎性反应被认为肾功能恶化及预后不良的重要标志。本研究中尿常规或尿蛋白定量异常患者14例(70%)。11例发病时血清肌酐水平升高。

实验室检测发现,患者发病时均有ESR增快,CRP升高,男、女患者均存在轻度贫血、低蛋白血症。比较死亡组和生存组,死亡组血WBC水平较高、血清肌酐水平较高(P < 0.05),IgM水平显著降低(P < 0.000 1);IgA、E值降低,但未达到统计学差异。上述差异提示,死亡组患者全身炎症活动度较高,且体液免疫功能障碍。以酶联免疫吸附法对靶抗原进行检测,MPO-ANCA阳性17例(85%),PR3-ANCA阳性4例(20%)。MPA和GPA均可有肺肾累及,有相似血清抗体,临床上较易混淆。由于上述4例抗PR3阳性患者发病时无上呼吸道症状,病理检查无肉芽肿性病灶发现,经随访后均不支持GPA诊断。经过糖皮质激素单独或者联合免疫抑制剂治疗后,90% (18/20)的患者获得缓解。2例患者虽经过糖皮质激素和环磷酰胺联合治疗,仍进展为终末期肾病,需血液透析。

本研究随访时间较短,中位随访时间9个月,发现死亡4例,中位死亡时间为6个月。肺部感染是本研究观察到的主要死亡原因(75%)。多项研究观察结果均提示:感染是MPA的主要死亡原因,即便在>65岁的老年组中心血管事件的风险有所增加[7,18-19]。另外,有研究观察发现MPA死亡高峰往往集中在发病6～12个月之间[5,18],而本研究的中位死亡时间为6个月。本研究以Kaplan-Meier法计算累积生存率,分析死亡危险因素发现,发病时肌酐水平、PR3-ANCA阳性为死亡危险因素与欧洲血管炎协会(European Vasculitis Society,EUVAS)和日本多项研究结果一致[5,13-16]。在疾病早期,即肌酐正常或轻度升高时发现、早期诊断,并给予积极治疗,对MPA患者改善预后具有积极意义[20]。Miloslavsky等[21]对重症AAV研究发现,PR3-ANCA阳性预示疾病复发和持续不缓解有关。由于研究样本量较小,未发现高龄(年龄>70岁)肺部累及和尿蛋白水平是死亡的重要危险因素。

MPA主要影响是老年患者,临床表现多样,常见以发热为首发症状,主要累及脏器为肺和肾脏。虽经积极治疗半年内死亡率仍相对较高,发病时血清肌酐PR3-ANCA阳性提示预后不佳。本研究的局限性在于回顾性单中心研究,可能存在选择性偏移。研究样本量相对较小,随访时间较短。迫切需要以后多中心、大样本横断面研究进一步揭示我国MPA的临床特征以及死亡危险因素。

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E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn

The clinical features of patients with microscopic polyangiitis and analysis of the risk factors of death

ZOU Jun, GUAN Jian-long△

(Department of Immunology and Rheumatology,Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)

ObjectiveTo observe the clinical characteristics and risk factors of patients with microscopic polyangiitis (MPA) in a Chinese cohort.MethodsThe medical records were reviewed of all hospitalized patients and outpatients with MPA in Division of Rheumatology,Huadong hospital,Fudan University from Sep., 2012 to Apr., 2016.We evaluated their clinical features including anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) status and organ involvement,treatment and survival.Cumulative patient survival was calculated using the Kaplan-Meier method.ResultsA total of 20 patients with MPA included,male 9 and female 11.The median age at diagnosis was 71 years (interquartile range 65-78 years),after a median follow-up of 9 months (interquartile range 5.5-22.8 months).Thirteen patients presented with fever as the initial symptom,8 patients with high fever above 39.1 ℃.Chest computed tomography revealed 12 patients with lung involvement,and majority (11 cases) with interstitial inflammation changes.Seventeen patients were myeloperoxidase-ANCA (MPO-ANCA) positive,and 4 patients were peroxidase-3-ANCA (PR3-ANCA) positive.The mean initial daily glucocorticoid dose was 61 mg initially (prednisone or equivalent).Hemodialysis was implemented in 2 patients.Eighteen cases received concomitant immunosupressants.Four deaths were reported during the observation period.Kaplan-Meier identified a higher serum creatinine at onset and positive PR3-ANCA as factors with higher risk of death.ConclusionsMPA mainly affect elderly people,age at onset was elder than reported in western country.Fever is one of common manifestations initially.Lung involvement is frequent,mainly as interstitial pneumonitis.High levels of serum creatinine and PR3-ANCA positivity are associated with risk of death.

microscopic polyangiitis;myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody;outcomes;risk factor of death

R543.5

Adoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.05.008

2016-05-19;编辑:王蔚)