2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变和脂联素的相关性分析

黎丹凤　张进安　刘　军

(1复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科　上海　200240; 2 复旦大学附属金山医院内分泌科　上海　201508)



2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变和脂联素的相关性分析

黎丹凤1,2张进安2刘军1△

(1复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科上海200240;2复旦大学附属金山医院内分泌科上海201508)

目的探讨血清脂联素水平与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的相关性。方法收集T2DM住院患者165例,根据眼底检查分为正常眼底(non-DR,NDR)组83例和DRP组82例,同期正常健康人群82例作为正常对照(normal control,NC)组。收集病史并检测各组血清中脂联素水平及相关生化指标。结果与NC组比较,NDR组和DR组糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖、血肌酐、胱抑素C明显升高 (P<0.05),血清脂联素水平明显下降 (P<0.05)。与NDR组比较,DR组血清脂联素水平明显下降,病程、胱抑素C、餐后2小时血糖升高明显 (P<0.05)。二元Logistic回归结果显示低血清脂联素水平及糖尿病病程是T2DM合并视网膜病变的危险因素。结论血清脂联素水平与T2DM合并视网膜病变呈负相关。

2型糖尿病;脂联素;视网膜病变

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是最常见的内分泌代谢疾病,目前其患病率达到11.6%[1]。其最常见的微血管并发症之一是糖尿病眼底病变,也是导致成人失明的首要病因[2],主要病理特征为进展性微血管病变,但发生机制尚不完全清楚。一般认为视网膜微血管病变受以下几个机制调控:多元醇途径亢进、蛋白激酶C信号通路激活、终末糖基化产物积累、氧化应激、血管生长因子的过度表达和黏附分子的作用[3-5]。

近年来,脂肪因子对糖尿病及其并发症影响的研究明显增加,脂联素(adiponectin,APN)是脂肪细胞表达最丰富的蛋白质产物之一,在T2DM及糖尿病视网膜病变(diabetic rectinopathy,DR)的发生发展中起到重要作用。APN有增加胰岛素敏感性、抗炎、抗氧化应激、抑制视网膜新生血管等作用[6-8]。已有动物实验证实,对视网膜病变小鼠进行APN注射,新生血管较对照组明显减少[9]。目前APN治疗DR的研究主要集中在动物实验,临床研究较少。本研究探究了血清APN在糖尿病伴或不伴DR的人群中的水平并进行了相关性分析,为APN在DR中的治疗提供一定的理论依据。

资 料 和 方 法

研究对象纳入复旦大学附属金山医院内分泌科2013年12月至2016年1月住院的T2DM患者165例 (男性92例,女性73例),年龄39～75岁,平均 (57.36±7.92)岁,均符合1999年世界卫生组织 (WHO)制定的T2DM诊断标准[1]。糖尿病诊断依据糖尿病症状 (多饮多尿多食体重下降)加随机静脉血浆葡萄糖浓度≥11.1 mmol/L,或空腹静脉血浆葡萄糖浓度≥7.0 mmol/L,或口服75 g无水葡萄糖耐量试验2 h血糖浓度≥11.1 mmol/L,无糖尿病症状者改日重复检测证实。排除高血压、血液系统疾病、自身免疫疾病和其他影响视网膜的眼部疾病。

分组及伦理所有患者均经过眼科医师进行眼底检查,根据有无DR,分为DR组82例 (男47例,女35例)和 正常眼底(non-DR,NDR组)83例 (男45例,女38例)。根据性别年龄匹配原则,纳入82例 (男47例,女35例)健康对照患者为正常对照组 (NC组),来自金山医院同时段健康体检人群,年龄49～74岁,平均 (57.76±6.83)岁。本研究方案经复旦大学附属金山医院伦理委员会审核通过,所有患者在参与本次调查前均签署了知情同意书。

资料搜集及指标测定患者临床资料包括年龄、性别、体质指数 (body mass index,BMI)、APN、血脂、胱抑素C (CysC)、血肌酐 (Scr)、糖化血红蛋白 (HbA1c)、空腹血糖 (FPG)、餐后2 h血糖 (2 hPG)、糖尿病病程、血压。眼科检查由眼科专科医师进行,均行阿托品散瞳后,通过眼底镜检查加眼底摄片方法检查眼底,采用2002年制定的DR国际临床分级标准,判断有无DR。所有被检者禁食12 h后,于次日晨8点进行体检,采集空腹血样本3 mL,血样本3 724×g离心5 min后吸取血清,冰冻于-70 ℃保存,所有样本收集后采用同一批次试剂统一测定。血清APN测定采用ELISA法 (上海芬诺生物科技有限公司)。

结　　　果

研究对象的临床特征 分析各指标数据发现:与NC组比较,NDR组和DR组中HbA1c、FPG、2hPG、Scr、CysC均明显升高,APN则明显下降,差异有统计学意义 (P<0.05)。年龄、BMI、收缩压 (SBP)、舒张压 (DBP)、三酰甘油 (TG)、总胆固醇 (TC)、高密度脂蛋白 (HDL-C)和低密度脂蛋白 (LDL-C)之间的差异无统计学意义 (P>0.05)。DR组和NDR组比较,病程、CysC、2hPG升高明显,APN下降,差异有统计学意义 (P<0.05,表1)。

表1　DR组、NDR组和NC组一般情况比较

(1)vs.NC group,(2)vs.NDR group,P<0.05.a1 mmHg=0.133 kPa.

二元Logistic回归分析结果以有无DR为因变量,以病程、2 hPG、APN和CysC为自变量进行Logistic回归分析,结果显示,在调整了年龄、性别、FPG、2 hPG、CysC等因素后,影响T2DM患者视网膜病变的因素主要有APN和病程,其中APN (OR=0.18)是眼底病变的保护性因素,病程 (OR=1.24)为危险因素。回归方程能解释的总变异为53.48% (R2=0.534 8,P<0.05),具体Logistics回归分析结果见表2。

表2　DR危险因素的Logistic回归分析

讨　　　论

APN是脂肪细胞分泌的特异性血清蛋白质,越来越多的研究发现,它与肥胖、心血管疾病、糖尿病等多种疾病密切相关。APN有增加胰岛素敏感性、抗炎、抗氧化应激等作用。APN通过激活环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路,抑制TNF-α,降低黏附分子等炎性因子的转录及表达,减轻内皮细胞的炎性反应,进而抑制DR的发生[8]。Lyzogubov 等[10]在激光诱导的脉络膜新生血管小鼠模型中,给予重组APN注射治疗后脉络膜新生血管面积显著减少,房水内血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)水平亦明显下降,考虑APN通过拮抗VEGF,从而抑制视网膜新生血管。朱巧平等[9]在氧诱导视网膜病变的小鼠实验中发现,给予腹腔内APN注射组较未治疗组视网膜病理性新生血管明显减少,其作用机制可能是通过激活内源性内皮型一氧化氮合酶,促进生理性一氧化氮形成,同时抑制了活性氧、活性氮的产生,减轻氧化应激对视网膜的损伤。

本研究发现T2DM组血清APN水平低于NC组,DR组的APN浓度低于NDR组。这和戚晓渊等[11]的研究相似,其研究发现血清APN水平在正常人群、无DR糖尿病患者、非增殖期DR患者、增殖期DR的患者中呈现逐步下降趋势,提示血清APN水平与DR严重程度呈负相关。

二元Logistic回归分析显示糖尿病病程是DR发生的独立危险因素之一,与多个研究结果均符合。英国的前瞻性糖尿病研究 (UKPDS)对1919例糖尿病患者进行了6年的追踪观察,发现随着糖尿病病程的延长,DR的患病率增高[12]。王芳等[13]对45岁以上糖尿病患者的研究发现,糖尿病病程≤5年、5～10年、10～15年、15～20年和>20年时DR的患病率逐年增高,分别为11.8%、13.2%、15.4%、27.0%和62.5%。研究发现长期慢性高血糖可以通过多个途径对视网膜产生影响,引起DR。其中多元醇途径、终末糖基化产物积累、氧化应激和血管生长因子的高表达发挥了重要作用。

我们的研究发现APN在DR发生发展中起到重要作用,对判断病情、判断预后有一定意义。

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E-mail:liujun@5thhospital.com

Analysis on the relationship between adiponectin and diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus

LI Dan-feng1,2, ZHANG Jin-an2, LIU Jun1△

(1DepartmentofEndocrinology,theFifthPeople′sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China;2DepartmentofEndocrinology,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201508,China)

ObjectiveTo investigate the correlation of adiponectin concentration and diabetic retinopathy (DR) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsWe collected 165 T2DM cases and divided them into 83 cases of non-diatetic retinopathy (NDR) group and 82 cases of DR group according to ocular fundus examination.Another 82 healthy individuals (age and gender matched) were recruited as the normal control group (NC).We collected their medical history,adiponectin concentration and other related biochemical indicators.ResultsCompared with the NC group,glycosylated hemoglobin A1c,fasting blood glucose,2 h postprandial plasma glucose,serum creatinine,cystatin C were significantly higher in DR and NDR groups (P<0.05),and the concentration of serum adiponectin was significantly decreased (P<0.05).Compared with NDR group,the concentration of serum adiponectin was significantly decreased,and the course of disease,2 h postprandial plasma glucose and cystatin C were significantly higher in DR group (P<0.05).Binary Logistic regression results showed that the serum adiponectin concentration and disease course were the risk factors for type 2 diabetic retinopathy.ConclusionsThe concentration of serum adiponectin and DR of T2DM is negatively correlated.

type 2 diabetes mellitus;adiponectin;diabetic retinopathy

R587.1

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.012

2016-01-22;编辑:张秀峰)

复旦大学附属金山医院院级课题 (2013-9)

*This work was supported by the Fund of Jinshan Hospital,Fudan University (2013-9).