对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐的合成

李　娜，王丽颖，王晓静，王　兵，孙敬勇，孙　捷*

(1. 山东省医学科学院 药物研究所；　2. 济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院；3. 山东省罕见病重点实验室，山东 济南 250062；　4.山东省电力中心医院，山东 济南 250001)



对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐的合成

李娜1,2,3，王丽颖4，王晓静1,2,3，王兵1,2,3，孙敬勇1,2,3，孙捷1,2,3*

(1. 山东省医学科学院 药物研究所；2. 济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院；3. 山东省罕见病重点实验室，山东 济南 250062；4.山东省电力中心医院，山东 济南 250001)

为了降低对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐的合成成本，以对硝基苯甲醛为起始原料，与盐酸羟胺在三氯化铁的催化下反应生成对硝基苯腈，收率75%. 硝基苯腈与氯化铵发生成脒反应生成对硝基苯甲脒，收率63.6%. 它在碱性条件下与氯甲酸正己酯发生酰化反应得到对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，收率96.7%. 得到的正己酯经还原反应得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，收率85.3%. 最后与氯化氢成盐得对氨基苯甲脒盐酸盐，收率高达99.2%. 终产物经1H NMR和ESI-MS进行表征.

对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐；达比加群酯；合成

达比加群酯(Pradaxa©，商品名：泰毕全)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]( 吡啶-2-基) 氨基]丙酸乙酯，是由德国BoehringerIngelheim公司研发的新一代口服抗凝药物[1]. 达比加群酯属于于非肽类可逆的凝血酶抑制剂，主要用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞[2]. 达比加群酯本身无药理学活性，口服经胃肠吸收后, 在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群. 达比加群通过疏水作用，与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白, 预防血栓形成，从而达到抗凝作用[3-5]. 该药物与经典口服抗凝药华法林相比具有以下优点：食物和其他药物极少影响其疗效，不需要抗凝监测，不会引起明显的肝功能损害，起效快，使用方便等[2,6]. 因此具有良好的应用前景.

对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐又名达比加群酯中间体4，是达比加群酯合成路线中一个重要的中间体[7]. 现有的文献中对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐报道不多，一般由对氨基苯甲脒和氯甲酸正己酯为反应原料[8-10]. 该方法虽然得到了较为广泛的应用，但成本高、所用原料昂贵，且副反应较多，收率低，并不是进行工业化生产最佳选择.

本文以对硝基苯甲醛为起始原料，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺生成对硝基苯腈[11，12]，然后与铵盐反应生成对硝基苯甲脒[13]，再经酰化、还原得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，最后与氯化氢成盐得对氨基苯甲脒盐酸盐. 与现有技术相比，该制备方法具有操作简单、反应易控制、生产成本低等特点，具有很好的推广应用价值.

1　实验部分

1.1仪器与试剂

DF101S型集热式恒温加热磁力搅拌器、低温恒温搅拌反应浴，郑州长城科工贸有限公司；旋转蒸发仪，上海申升科技有限公司；真空干燥箱，上海一恒科学仪器有限公司；循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司.

对硝基苯甲醛(质量分数97%)，甲醇钠(质量分数97%)，阿拉丁试剂；氯甲酸正己酯(质量分数98%)，EDTA，国药集团化学试剂有限公司；氯化氢气体(体积分数99%)，潍坊英盛化学品有限公司；N,N-二甲基乙酰胺，盐酸羟胺，三氯化铁，无水甲醇，氯化铵，冰乙酸，丙酮，乙腈，氢氧化钠，氯化钠，乙酸乙酯，乙醇，锌粉，铝粉，铁粉均为市售分析纯试剂.

1.2 步骤

目标化合物1的反应路线图如图1所示：

对硝基苯甲醛2与盐酸羟胺生成对硝基苯腈3，然后与铵盐反应生成对硝基苯甲脒4，4在碱作用下，与氯甲酸正己酯反应生成对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯5,硝基还原得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯6，最后与氯化氢成盐得对氨基苯甲脒盐酸盐1.

1.2.1对硝基苯腈(3)的合成

参考GHOSH课题组的合成方法[11]，将对硝基苯甲醛2(15.1g，0.1mol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，加入盐酸羟胺(8.4g，0.12mol)，及三氯化铁(9.8g0.06mol)100 ℃反应3h，反应结束，倒入冰水中，抽滤，烘干得粗品，无水乙醇重结晶后得11.1g对硝基苯腈3，产率75%.MS(m/z)：149.1[M+1]+.

1.2.2对硝基苯甲脒(4)的合成

本文综合了考虑了专利[13]和郑文丽[14]的方法，稍作改进，使用了比钠更安全的甲醇钠，运用一锅法合成，简化了实验步骤，使得操作简便安全.

图1　对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐的合成路线Fig.1　Synthetic route of 4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate

在三口反应瓶中加入80mL无水甲醇，4.4g(0.08mol)固体甲醇钠搅拌溶解后加入12g(0.08mol)对硝基苯腈，30 ℃搅拌7h，加入6.3g(0.08mol)氯化铵、5mL(0.08mol)乙酸，60 ℃搅拌8h，冷却到室温抽滤，滤饼用甲醇漂洗，真空干燥，得8.4g对硝基苯甲脒4，可直接进行下一步反应，产率63.6%.MS(m/z)：166.1[M+1]+.

1.2.3对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯(5)的合成

在250mL三口反应瓶中加入80mL30%碳酸钾水溶液，搅拌降温到0 ℃，加入15g(0.091mol)对硝基苯甲脒，80mL乙酸乙酯，0 ℃下滴加15g(0.091mol)氯甲酸正己酯. 滴完保温搅拌1.5h，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，蒸干乙酸乙酯得对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯25.8g，收率96.7%.MS(m/z)：294.3[M+1]+.

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.80(t,J=7.0Hz,3H,-CH3),1.23(m,4H,-CH2×2)，1.30(m,2H,-CH2),1.66(m,2H,-CH2),4.26(t,J=7.0Hz, 2H,-CH2), 7.12(s, 2H, -NH2), 7.98(d,J=8.2Hz, 2H,Ar-H),8.23(d,J=7.9Hz, 2H,Ar-H).

1.2.4对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯(6)的合成

在250mL反应瓶中加入100mL乙醇，20mL水，13g活化后锌粉(0.2mol)，滴加20mL对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯5(13.9g，0.05mol)乙醇溶液，搅拌回流1h，抽滤，滤液蒸干，加入100mL乙酸乙酯溶解，然后用EDTA水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩得11.8g树脂状对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯6，收率85.3%.MS(m/z)264.3[M+1]+.

1.2.5对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐(1)的合成

将24.7g对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯6溶于100mL乙酸乙酯，室温常压下通入氯化氢气体，搅拌十分钟. 抽滤，烘干，得对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐1，淡红色固体28.2g，收率99.2%.MS(m/z)：300.8[M+1]+.

1HNMR(400MHz,D2O)δ:0.78(t,J=7.0Hz,3H,-CH3),1.21(m,4H,-CH2×2)，1.28(m,2H,-CH2),1.63(m,2H,-CH2),4.23(t,J=7.0Hz, 2H,-CH2),6.78(d,J=8.2Hz, 2H,Ar-H),7.51(d,J=7.9Hz, 2H,Ar-H).

2　结果与讨论

2.1对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯(5)的合成

实验主要考察了碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠四种碱试剂以及反应温度对合成化合物5影响.

2.1.1碱的选择

从表1的结果看出，碱对合成化合物5的影响并不大，原因可能是实验中的碱主要是用来中和反应生成的HCl，综合成本，反应剧烈程度等因素考虑，优选为碳酸钾.

表1　碱的选择对反应的影响Table 1　Effect of base for the reaction

注：反应温度0～10 ℃；原料(4)量15g.

2.1.2温度的选择

表2　温度对反应的影响Table 2　Effect of temperature for the reaction

注：碱为碳酸钾；原料(Ⅳ)量15g.

从表2的结果看出，温度过低时不利于反应的进行，随着反应温度的升高，反应产率增加，但温度过高时，产率反而下降，这可能是由于反应温度的升高使得副产物增加，所以产物的产率降低，优选反应温度为0 ℃.

2.2对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯(6)的合成

实验主要考察了铝粉、铁粉、锌粉三种还原试剂以及还原剂的用量对合成化合物6的影响.

2.2.1原料与还原剂物质的量比

表3　原料与还原剂物质的量比对反应的影响Table 3　Effect of moder ratio for the reaction

注：反应温度80 ℃；原料(5)量13.9g；还原剂为锌粉.

从表3的结果看出，随着还原剂的增加，反应产率基本成上升趋势，但当还原剂过多时，反而会使产率降低，可能是因为还原剂的增加使得反应结束后，抽滤除去锌粉时造成损失，综合考虑成本，收率以及后处理过程，原料与还原剂摩尔比优选为4:1.

2.2.2还原剂的选择

表4　还原剂的选择对反应的影响Table 4　Effect of roduction for the reaction

注：反应温度80 ℃；原料(5)量13.9g.

从表4的结果看出，还原剂的选择对化合物6的合成具有一定影响，这可能与金属的活泼性有关，理论上金属的还原性强弱顺序为铝>锌>铁，而试验结果是锌>铝>铁，其中铝粉与锌粉催化活性相差不大，这基本与理论值贴合. 其中以锌粉催化还原硝基为氨基产率最高，且原料廉价易得，作为优选催化剂.

3　结论

本文在考虑了已有文献报道的合成对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯的方法，选用价廉易得的对硝基苯甲醛为原料，经过成脒、酯化、还原、成盐等5步简单的反应制得终产物1. 实验各步骤中所使用的试剂均为价格便宜且对环境友好的原料，不仅降低了成本，而且产率也较高，适合市场大规模生产，这也为进一步合成达比加群酯提供了丰富的中间体原料. 具有重要的应用价值.

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[责任编辑：张普玉]

Synthesis of 4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate hydrochloride

LI Na1,2,3, WANG Liying4, WANG Xiaojing1,2,3, WANG Bing1,2,3, SUN Jingyong1,2,3, SUN Jie1,2,3*

(1.InstituteofMateriaMedica,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China;2.SchoolofMedicineandLifeSciences,ShandongAcademyofMedicalSciences,UniversityofJinan,Jinan250062,China;3.KeyLab.ofRareandUncommonDiseasesofShandongProvince,Jinan250062,China；4. Shangdong Electric Power Central Hospital, Jinan 250001, China)

Inordertodecreasethecostforsynthesizing4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate,asimplemethodinclude5stepswasdeveloped.Underthecatalysisofferricchloride,thereactionof4-nitrobenzaldehydeandhydroxylaminehydrochlorideproduced4-nitrobenzonitrilewithayieldof75%. 4-Nitrobenzonitrilereactedwithammoniumchlorideafford4-nitrobenzamidinewithayieldof63.6%. 4-Nitrobenzonitrilereactedwithhexylchloroformatetoobtainhexylesterwitha96.7%yield，andthenreductionreaction,itcovertedtoⅣ: 4-Nitrobenzamidineatylaminewithareaction85.3%.Finallyreactionwiththehydrogenchloridegotthetargetproduct4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamatewithayieldof99.2%.Thestructurewasconfirmedby1HNMRandESI-MS．

4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate；dabigatranetexilate；synthesis

2016-07-11.

山东省自然科学基金(ZR2015YL041)；山东省医学科学院科技发展计划青年项目(2014-4).

李娜(1990-)，女，硕士研究生，研究方向为药物化学.*

E-mail：307801198@qq.com.

O62

A

1008-1011(2016)05-0636-04