血清HBsAg定量变化预测干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎停药后疗效研究*

沈显元，陈金香，喻春红，卢芝君，王丹凤

血清HBsAg定量变化预测干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎停药后疗效研究*

沈显元，陈金香，喻春红，卢芝君，王丹凤

目的评估血清HBsAg水平变化在预测干扰素α2b治疗慢性乙型肝炎患者停药后疗效的可行性。方法给予42例慢性乙型肝炎患者干扰素α2b治疗48 w，停药后随访24 w。使用美国雅培公司生产的全自动生化分析仪检测血生化指标；采用PCR法检测血清HBV DNA；采用化学发光微粒子免疫测定法定量检测血清HBsAg水平。结果在48周治疗和随访24 w结束时，10例（23.8%）完全应答，32例（76.2%）无应答，治疗前两组年龄、性别、ALT、HBV DNA载量、HBsAg水平无统计学差异（P＞0.05）；在13例治疗24 w时血清HBsAg＜20000IU/ml患者中，9例（69.2%）在停药随访24 w时出现完全应答，而在29例治疗24 w时HBsAg定量＞20000IU/ml患者中，仅有1例（3.4%）在停药随访24 w时出现完全应答，两者有显著性差异（P＜0.001）；应用干扰素治疗24周血清HBsAg定量＜20000IU/ml预测停药后的持续病毒学应答的曲线下面积为0.712，其阳性预测值为69.2%，阴性预测值为96.6%。结论治疗24周血清HBsAg水平可以作为优化干扰素α2b治疗慢性乙型肝炎患者的早期评估指标，对于治疗后其水平不下降者可以考虑及时停药。

慢性乙型肝炎；干扰素α2b；乙型肝炎病毒表面抗原；疗效

HepatitisB；Interferon α-2b；Hepatitis B surface antigen；Efficacy

近年来，血清HBsAg定量在慢性乙型肝炎诊治中的作用越来越受到的关注［1，2］。自从1965年Blumberg发现HBsAg以来，HBsAg是第一个被用来诊断HBV感染的血清标志物，自发或治疗诱导的HBsAg消失代表着HBV感染者最理想的治疗结果［3］。然而，现有的抗病毒治疗方法达到理想的治疗终点仍然是比较困难的，血清HBsAg定量水平与肝内HBV共价环状闭合DNA（cccDNA）转录能力存在相关性，已逐渐成为预测慢性乙型肝炎患者预后和治疗应答的因素。近年来，有作者建议用血清HBsAg和HBV DNA水平作为评价Pg-IFNα-2a治疗HBeAg阴性CHB患者早期停药的参考指标［4］。本研究评估了普通干扰素α2b治疗慢性乙型肝炎患者血清HBsAg定量检测的意义。

1　资料与方法

1.1病例来源2012年6月至2014年12月在我院接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者42例，男性28例，女性14例，年龄18～52岁，平均年龄为（32.0±4.5岁）。诊断符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的标准。排除标准:①合并其他肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染；②存在自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化；③有失代偿期肝硬化、肝衰竭和肝癌；④依从性差。本研究经过医院医学伦理委员讨论通过，所有患者签署了知情同意书。

1.2治疗方法给予所有患者INF-α2b（安徽安科生物有限公司）600单位皮下注射，1次/2 d，治疗48 w。

1.3实验室检测使用美国雅培公司生产的全自动生化分析仪检测血生化指标；采用PCR法检测血清HBV DNA（试剂购于上海之江生物股份有限公司）；采用化学发光微粒子免疫测定法定量检测血清HBsAg水平（美国雅培公司试剂）。

1.4疗效考核完全应答：血清ALT正常，血清HBeAg转换，HBV DNA阴转；不完全应答：血清ALT正常，血清HBeAg未转换或HBV DNA未阴转；无应答：未达到上述标准。持续病毒学应答：在停药后随访24周，血清HBV DNA不能检测。

1.5统计分析应用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量数据以（±s）表示，采用t检验，计数数据的比较采用卡方检验，采用受试者工作特征曲线（ROC）下面积评估血清HBsAg水平预测治疗反应的准确性，P＜0.05判为有统计学差异。

2　结果

2.1疗效情况在48周治疗和随访24 w结束时，10例（23.8%）患者出现完全应答，32例（76.2%）无应答，两组患者基线特征见表1，治疗前两组年龄、性别、ALT、HBV DNA载量、HBsAg水平无统计学差异（P＞0.05）。

表1　应答与无应答患者基线资料（%，±s）比较

表1　应答与无应答患者基线资料（%，±s）比较

应答组（n=10）无应答组（n=23）P男性6（60.0）22（68.8）0.7035年龄（岁）31.0±4.033.0±4.70.1897体质指数22.5±2.122.3±2.20.8207 ALT（U/L）181.2±60.4155±57.80.2273 HBV DNA（lgcopies/ml）5.9±1.46.2±0.70.3662 HBsAg（lg IU/ml）4.1±1.04.5±0.60.1278

2.2应答组和无应答组生化学、血清学和病毒学应答情况见表2。

表2　应答组与无应答组疗效变化情况（%）的比较

2.3血清HBsAg水平变化预测停药24周持续应答的意义在13例治疗24 w时血清HBsAg＜20000 IU/ml患者中，9例（69.2%）在停药随访24 w时出现完全应答，而在29例治疗24 w时HBsAg定量＞20000 IU/ml患者中，仅有1例（3.4%）在停药随访24 w时出现完全应答，两者有显著性差异（P＜0.001）。应用干扰素治疗24周血清HBsAg定量＜20000 IU/ml预测停药后的持续病毒学应答的曲线下面积为0.712，其阳性预测值为69.2%，阴性预测值为96.6%。

3　讨论

本研究探究了应用血清HBsAg水平预测普通干扰素α2b治疗慢性乙型肝炎患者的疗效，结果显示其阳性预测值为69.2%，阴性预测值为96.6%。血清HBsAg与肝内HBV复制模板cccDNA水平和转录活性有密切关系，HBV DNA下降直接反应了病毒复制水平的下降［3，5，6］，而HBsAg下降则提示转录自cccDNA和整合的DNA序列转录过程受阻。近年一些临床研究表明血清HBsAg水平可以用来监测HBV感染的自然史和预测慢性乙型肝炎抗病毒治疗的应答，低HBsAg水平（HB-sAg＜100 IU/ml）预示着随时间延长而出现HBsAg消失，基线HBsAg水平与长效IFNα-2a治疗12周和24周应答相关［7］。

HBsAg水平预测干扰素疗效的研究均是基于长效IFNα-2a治疗患者的数据，而对普通干扰素α2b治疗的研究则鲜有报道。虽然普通干扰素对慢性乙型肝炎的治疗疗效不如长效IFNα-2a，也未被国内外各个指南推荐为一线抗病毒药物，但因为其价格适中，仍在国内有着较广泛的临床应用，所以评估HBsAg水平能否预测普通干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效有着非常重要的临床意义。本研究发现10例应答者在治疗过程和停药后24周随访中，血清ALT复常、HBV DNA阴转、HBsAg水平持续下降，相反在无应答组，血清HBsAg水平仅有轻微的下降，表明监测血清HBsAg水平有可能预测普通干扰素的治疗反应，并且这个发现也与既往的长效IFNα-2a治疗的研究结果相一致［8.9］。我们也发现在治疗24周时血清HBsAg水平小于20000 IU/ml者，其停药后24周出现应答的可能性很大，与报道研究一致。普通干扰素α2b治疗慢性乙型肝炎患者完全应答率仍然不高，但治疗24周血清HBsAg水平下降（＜20000 IU/ml）能作为持续应答的预测因素。筛选出预计应答率较高的患者继续抗病毒治疗，以争取获得临床治愈的机会，而对预测应答差的患者及早停药，调整抗病毒方案，避免不必要的药物费用和不良反应。

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［3］Chan HL，Ompson A，Martinot-Peignoux M，et al.Hepatitis B surface antigen quantication:why and how to use it in 2011 a core group report.JHepatol，2011，55：1121-1131.

［4］Rijckborst V，Hansen BE，Ferenci P，et al.Validation of a stopping ruleatweek12usingHBsAgandHBVDNAfor HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a.J Hepatol，2012，56：1006-1011.

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（收稿：2016-04-02）

（本文编辑：陈宗炳）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.023

三门县社会发展科技项目（编号：12416）

317100浙江省三门县人民医院感染病科

沈显元，男，43岁，医学硕士，副主任医师。E-mail：tzshen001@163.com

Quantitation of serum HBsAg for optimization oftreatment in patients with chronic hepatitis B receiving interferon alfa-2bShenXianyuan，ChenJinxiang，YuChunhong，etal.DepartmentofInfectiousDiseases，People'sHospital，Sanmen 317100，Zhejiang Province