丙氨酰谷氨酰胺对重型颅脑损伤患者肠黏膜通透性的影响

刘 坚，郝东宁

丙氨酰谷氨酰胺对重型颅脑损伤患者肠黏膜通透性的影响

刘 坚，郝东宁

目的 研究丙氨酰谷氨酰胺对重型颅脑损伤患者血浆二胺氧化酶水平和肠黏膜通透性的影响。方法 选择在我院进行诊治的重型颅脑损伤患者93例，随机分为对照组和观察组。对照组46例，给予单纯静脉营养支持治疗；观察组47例，在普通营养支持的基础上，给予丙氨酰谷氨酰胺0.4 g/（kg·d）。观察两组治疗后的临床效果及尿中乳果糖排泄率、血浆内毒素水平和二胺氧化酶水平。结果 观察组的治疗有效率为89.36%，明显高于对照组的71.74%（P＜0.05）；治疗第1 d和第2 d，两组间尿中乳果糖排泄率、血浆内毒素水平和血浆二胺氧化酶水平相比无统计学差异 （P＞0.05）；治疗第3、7、14 d，观察组尿乳果糖排泄率、血浆内毒素水平和血浆二胺氧化酶水平均明显低于对照组 （P＜0.05）；且观察组尿乳果糖排泄率、血浆内毒素水平和血浆二胺氧化酶水平持续下降，而对照组则呈先升高，再降低的趋势。结论 对于重型颅脑损伤患者，丙氨酰谷氨酰胺能有效降低肠黏膜通透性，保护肠黏膜屏障功能，减少细菌和内毒素移位，提高临床疗效。

丙氨酰谷氨酰胺；颅脑损伤；二胺氧化酶；肠黏膜通透性

重型颅脑损伤患者由于机体处在高代谢状态，使得消耗的能量明显增加，发生肠黏膜屏障的破坏、营养代谢紊乱、细菌及内毒素移位，增加肠源性感染的发生率，引起多器官功能障碍综合征和脓毒症等疾病，由于病情危重，并发症多，严重影响患者的救治成功率，致残率和病死率极高［1-2］。丙氨酰谷氨酰胺是一种肠道代谢必需氨基酸，也是修复肠道损伤最重要的营养物质。本研究以重型颅脑损伤患者为研究对象，应用丙氨酰谷氨酰胺加强的营养支持治疗，观察其对血浆二胺氧化酶水平和肠黏膜通透性的影响。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择榆林市清涧县人民医院神经外科2012年9月～2015年9月收治的重型颅脑损伤患者93例，根据就诊时间顺序编号，采用随机数字法分为对照组和观察组。对照组46例，男31例，女15例；年龄14～80（41.56±12.31）岁；脑内血肿12例，脑挫裂伤13例，硬膜外血肿 7例，硬膜下血肿14例；手术 29例，保守治疗 17例。观察组47例，男33例，女14例；年龄16～79（43.12±11.15）岁；脑内血肿 12例，脑挫裂伤 13例，硬膜外血肿 6例，硬膜下血肿16例；手术 30例，保守治疗17例。本研究获得我院伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。

入选标准：（1）伤后 6 h内入院；（2）入院时格拉斯哥昏迷量表评分均≤8分；（3）没有接受过激素、免疫制剂治疗；（4）单纯颅脑损伤，无明显重要脏器器质性病变。排除标准：（1）合并有免疫缺陷相关疾病；（2）有其他脏器衰竭。

1.2 治疗方法 根据Harris-Bendict公式计算出基础能量消耗；依据患者每天早上8点的伤后天数、格拉斯哥昏迷指数和心率计算静息能量代谢率；采用脂和糖为双能源供能，适量补充微量元素、维生素、水和电解质；并给予呼吸机辅助通气、脑保护剂、抗感染等综合治疗。对照组给予复方氨基酸（哈尔滨三联药业有限公司，500 ml/瓶）单纯静脉营养支持治疗，1次/d，每次 500 ml静滴；观察组加用丙氨酰谷氨酰胺 0.4 g/（kg·d），用输液泵匀速输注24 h。

1.3 观察指标 分别在治疗后第 1、2、3、7、14 d，患者测试前日22时起禁食，测试日晨8时排空膀胱后，胃管内注入含乳果糖 10 g的溶液150 ml，收集随后6 h的尿液，HPLC检测（带脉冲电化学检测器的高压液相离子色谱仪，美国DIONEX公司）尿中乳果糖的含量，计算乳果糖的排泄率；并于当日早晨抽取患者空腹静脉血，采用偶氮鲎试剂基质显色法（上海伊华科技公司提供试剂盒）测定血浆内毒素水平；采用ELISA双抗体夹心法（厦门慧嘉生物科技公司提供试剂盒）检测血浆二胺氧化酶水平。疗效判断标准：（1）有效：格拉斯哥昏迷指数≥13分；（2）好转：9分≤格拉斯哥昏迷指数≤12分；（3）无效：格拉斯哥昏迷指数≤8分。

1.4 统计学方法 应用SPSS15.00软件分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，组内比较采用方差分析；组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗的比较 观察组的治疗有效率明显高于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组临床疗效的比较［n（%）］

2.2 两组尿乳果糖排泄的比较 治疗第1 d和第2 d，两组间尿乳果糖排泄率相比无统计学差异（P＞0.05）；治疗第3、7、14 d，观察组尿乳果糖排泄率明显低于对照组（P＜0.05）。且观察组尿乳果糖排泄率持续下降，而对照组则呈先升高，再降低的趋势，见表2。

2.3 两组血浆内毒素水平的比较 治疗第1 d和第2 d，两组间血浆内毒素水平相比无统计学差异（P＞0.05）；治疗第3、7、14 d，观察组血浆内毒素水平明显低于对照组（P＜0.05），且观察组血浆内毒素水平持续下降，而对照组也呈先升高，再降低的趋势，见表3。

2.4 两组血浆二胺氧化酶水平的比较 治疗第1 d和第2 d，两组间血浆二胺氧化酶水平相比无统计学差异 （P＞0.05）；治疗第3、7、14 d，观察组血浆二胺氧化酶水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表2 两组尿乳果糖排泄率的比较（%）

表3 两组血浆内毒素水平的比较（EU/mL）

表4 两组血浆二胺氢化酶水平的比较（U/mL）

3 讨论

重型颅脑损伤患者由于颅内压处于持续增高的状态，刺激副交感中枢神经，引起迷走神经胆碱纤维兴奋，导致胃泌素分泌增加；肾上腺皮质激素分泌增加，使胃蛋白酶和胃酸分泌增加，胃碱性黏液分泌减少，肠屏障功能将受到破坏，加重胃肠黏膜的病变程度［3-4］。合理使用肠道营养支持治疗是保护肠屏障功能的重要方法。丙氨酰谷氨酰胺是谷氨酰胺的双肽制剂，体外稳定性较高，进入体内后可迅速分解为谷氨酰胺和丙氨酸。谷氨酰胺是肠黏膜细胞的主要能量来源，研究证明，在肠内及肠外营养中增加谷氨酰胺能逆转肠黏膜萎缩，修复肠黏膜上皮损伤，使得肠黏膜免疫功能得到改善；机体如果缺乏谷氨酰胺，可引起肠黏膜萎缩，肠道毒素和细菌移位［5-6］。Rogeri等［7］研究发现，肠外营养加用丙氨酰谷氨酰胺能迅速被机体清除排除，并由尿液排出体外，而不会蓄积在组织内，说明补充丙氨酰谷氨酰胺是安全的。

当前公认的检测肠黏膜屏障功能正常与否的指标包括血浆二胺氧化酶、内毒素和乳果糖/甘露醇。正常情况下，血浆二胺氧化酶含量很低，当小肠屏障功能受损时，肠黏膜细胞释放酶释放二胺氧化酶入血，引起肠腔及血浆中二胺氧化酶活性升高，因而可通过测定其在外周血中变化来反映肠黏膜状态，是反映肠黏膜结构与功能的理想指标。内毒素是革兰阴性菌胞壁的脂多糖部分，其生物学效应是由脂多糖的类脂A部分所致，其水平的升高可间接推断是由于肠黏膜通透性的增加造成。由于重型颅脑损伤患者常使用大量的甘露醇，进行脱水降颅压来控制脑水肿，体内就可能会蓄积甘露醇，选择乳果糖/甘露醇来反映肠黏膜通透性存在较大的误差。因此，本研究将乳果糖排泄率作为观察指标。

本研究结果发现，治疗第 1 d和第2 d，两组间尿中乳果糖排泄率、血浆内毒素水平和血浆二胺氧化酶水平相比无明显差异；治疗第3、7、14 d，观察组尿乳果糖排泄率、血浆内毒素水平和血浆二胺氧化酶水平均明显低于对照组，说明丙氨酰谷氨酰胺能对肠黏膜损伤进行遏制，降低肠黏膜通透性，保护肠黏膜屏障功能。且观察组尿乳果糖排泄率、血浆内毒素水平和血浆二胺氧化酶水平持续下降，而对照组则呈先升高，再降低的趋势。其原因可能是，复方氨基酸虽能补充机体缺乏的必需氨基酸，但对改善肠黏膜屏障功能作用大，所以其尿乳果糖排泄率、血浆内毒素水平持续升高，反映肠黏膜屏障功能继续下降。随着整体治疗效果的显现，其肠黏膜屏障功能才得以逐渐恢复。

推测丙氨酰谷氨酰胺发挥保护肠黏膜屏障的机制可能是：（1）谷氨酰胺可提供免疫细胞生长、增殖与分化所必需的氨基酸，保护肠道免疫系统，进而改善全身的免疫状态，降低感染发生率［8］；（2）在应激状态下，谷氨酰胺是胃肠黏膜细胞唯一的能量来源和营养物质，可提供合成蛋白、核酸和能源的材料，促进肠黏膜细胞的增殖［9］；（3）谷氨酰胺可抑制肠黏膜细胞的过度凋亡，维持肠黏膜上皮细胞的正常形态、结构和功能，阻止内毒素血症、肠源性细菌易位、继发性脑损害和全身炎症反应等［10］。

综上所述，对于重型颅脑损伤患者，丙氨酰谷氨酰胺能有效降低肠黏膜通透性，保护肠黏膜屏障功能，减少细菌和内毒素移位，改善患者的预后。

［1］程新富，张志强，陈红庆，等.肠内营养改善重型颅脑损伤患者应激性溃疡的临床研究［J］.西南国防医药，2013，23（6）：595-597.

［2］王晓武，盛桂仙，姚杏荣.快速肠道准备对结直肠术后肠道黏膜屏障功能的影响［J］.河北医科大学学报，2012，33（2）：157-160.

［3］孟令文，裴荣权，张永明.微生态制剂对重型颅脑损伤患者肠黏膜屏障和炎症反应的影响［J］.实用临床医药杂志，2015，19 （11）：166-167.

［4］郭昱，刘春祥，陈心，等.颅脑外伤患者急性期营养支持的研究现状［J］.中华神经外科杂志，2015，31（7）：742-744.

［5］何多奇，张西强，云慧斌，等.谷氨酰胺强化鼻空肠管营养对老年重症颅脑损伤患者肠黏膜屏障及免疫功能的影响［J］.上海交通大学学报（医学版），2015，35（5）：785.

［6］赵永华，杨开敏，贾秀艳，等.含有丙氨酰谷氨酰胺的肠外营养对重型颅脑损伤患者肠黏膜屏障的保护研究［J］.河北医科大学学报，2014，35（2）：136-138.

［7］Rogeri PS，Costa Rosa LF.Plasma glutamine concentration in spinal cord injured patients［J］.Life Sci，2005，77（19）：2351-2360.

［8］韩维嘉，孙建琴，王一倩，等.含谷氨酰胺的肠内营养改善老年危重症病人营养与免疫功能的研究［J］.肠外与肠内营养，2014，21（1）：4-7.

［9］Soares ADN，Costa KA，Wanner SP，et al.Dietary glutamine prevents the loss of intestinal barrier function and attenuates the increase in core body temperature induced by acute heat exposure［J］.British Journal of Nutrition，2014，112（10）：1601-1610.

［10］Wang B，Wu G，Zhou Z，et al.Glutamine and intestinal barrier function［J］.Amino Acids，2015，47（10）：2143-2154.

Effects of alanyl-glutamine on intestinal mucosa permeability in patients with severe craniocerebral injury

Liu Jian1，Hao Dongning21.Department of Neurosurgery，the People's Hospital of Qingjian County，Yulin，Shaanxi，718399，China；2.Department of Neurosurgery，the First People's Hospital of Yulin，Yulin，Shaanxi，718000，China

Objective To study the effects of alanyl-glutamine on the level of plasma diamine oxidase and intestinal mucosa permeability in patients with severe craniocerebral injury.Methods A total of 93 patients with severe craniocerebral injury admitted to our hospital were selected and randomly divided into a control group and an observation group.The control group（n=46）was treated with total parenteral nutrition therapy only，while the observation group（n=47）was additionally treated with alanyl-glutamine 0.4 g/（kg· d）.The clinical effects，lactulose excretion rate in urine，serum endotoxin level and diamine oxidase level after the treatment in the two groups were observed.Results The response rate in the observation group was 89.36%，which was much higher than that （71.74%）in the control group（P＜0.05）；there was no significant difference of the lactulose excretion rate in urine，serum endotoxin level and diamine oxidase level one day and two days after the treatment between the two groups（P＞0.05）；three，seven and 14 days after the treatment，the lactulose excretion rate in urine，serum endotoxin level and diamine oxidase level in the observation group were much lower than those in the control group（P＜0.05）；such indicators in the observation group kept decreasing，while those in the control group first increased and then decreased.Conclusion For patients with severe craniocerebral injury，alanyl-glutamine can effectively reduce the intestinal mucosa permeability，protect the barrier function of intestinal mucosa，reduce bacteria and endotoxin shift，and improve clinical effects.

alanyl-glutamine；craniocerebral injury；diamine oxidase；intestinal mucosa permeability

R 615.15

A

1004-0188（2016）09-0970-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.09.004

2016-01-13）

718399陕西 榆林，陕西省榆林市清涧县人民医院神经外科（刘 坚）；陕西省榆林市第一人民医院神经外科（郝东宁）

刘 坚，E-mail：liujian_6166@163.com