小檗碱对初诊2型糖尿病糖脂代谢和脂联素的影响

任　毅，王　彦，杨　静，王　蔚，巩志文，赵丽萍



小檗碱对初诊2型糖尿病糖脂代谢和脂联素的影响

任毅1，王彦1，杨静1，王蔚2，巩志文3，赵丽萍3

目的观察小檗碱对初诊2型糖尿病病人糖代谢、脂代谢及脂联素的影响。方法入选初诊2型糖尿病病人61例，全部受试者进行饮食和运动治疗4周～6周后，随机分为生活方式干预组(30例)和综合治疗组(31例)，生活方式干预组继续进行饮食运动控制12周；综合治疗组在饮食运动的基础上加服盐酸小檗碱片0.3 g，每日3次，治疗12周。检测两组治疗前后空腹血糖(FPG)、OGTT 2 h血糖(P2PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂联素(APN)。结果两组治疗后FPG、HbA1c、TC、LDL-C较治疗前明显下降，脂联素较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与生活方式干预组治疗后比较，综合治疗组FPG、HbA1c、TC、LDL-C下降更明显，脂联素升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；综合治疗组P2PG、TG较治疗前明显下降(P<0.05)，但与生活方式干预组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论小檗碱具有降糖、调脂的作用，并且升高2型糖尿病病人的脂联素水平。

2型糖尿病；小檗碱；血糖；血脂；脂联素；消渴症

小檗碱，又称黄连素，是中药黄连的主要成分。黄连性苦味寒，具有清热燥湿之功，是中医治疗消渴症的常用配伍药物。传统中医认为人体湿热内蕴、耗津伤阴所致的消渴症与现代医学认为机体能量平衡失衡、伴发肥胖而致的2型糖尿病有相近之处。早在20世纪80年代，发现小檗碱具有减轻体重、降低血糖、改善胰岛素抵抗、调脂降压的功效。脂联素是唯一由脂肪细胞分泌与体脂含量呈负相关的细胞因子，并发现在代谢相关疾病中血清脂联素呈低水平。近年来，有学者发现小檗碱在体外可以使脂联素的表达增加，但在人体中作用情况尚不明确。本研究旨在观察小檗碱对初诊2型糖尿病病人糖脂代谢及脂联素的影响。

1　资料与方法

1.1研究对象选择2007年5月15日—2007年5月25日在山西省某厂职工医院体检中初次诊断为2型糖尿病的病人61例，男40例，女21例，年龄(47.31±7.51)岁。 入选标准：①符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断和分型标准；②空腹血糖≤11.1 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖(P2PG)≤16.7 mmol/L；③年龄在35岁～60岁；④近6个月未服用影响血糖、血压和血脂的药物；⑤签署知情同意书者。 排除标准：心、肝、肾功能异常者，糖尿病酮症酸中毒者，妊娠和哺乳期妇女，对小檗碱有不良反应者，收缩压>160 mmHg和/舒张压>100 mmHg者。

1.2分组及干预方法所有入选病人饮食运动控制4周～6周，然后随机分为生活方式干预组和综合治疗组。生活方式干预组继续进行饮食运动控制12周；综合治疗组在饮食运动的基础上加服盐酸小檗碱片0.3 g，每日3次，治疗12周。在入组前后留取静脉血测定实验室指标。于入组前每周、入组后第4周、8周、12周进行糖尿病知识宣教和随访。

1.3观察指标

1.3.1一般资料收集所有入选者测量身高、体重、腰围、臀围、血压。计算体重指数(BMI)、腰臀围比(WHR)。BMI =体重/身高2(kg/m2)，WHR=腰围/臀围。

1.3.2实验室指标检测受试者均隔夜禁食10 h～12 h，于清晨安静状态下留取空腹静脉血；然后行75 g OGTT试验2 h留取静脉血。肝素管于留取标本测定空腹血糖(FPG)和OGTT后2 h血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)，无抗凝剂管离心后取血清置于-70 ℃冰箱保存，用于检测三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂联素(APN)。葡萄糖、TC、TG采用氧化酶法，LDL-C和HDL-C采用直接法，检测仪器为CG300全自动生化分析仪。HbA1c采用微柱法，仪器为DS-5 Glycated Haemoglobin Analyzer。脂联素采用酶联免疫吸附法，酶标仪为BIO-RAD(美国CyELIEA Instruments LTD)。

2　结　果

2.1两组一般资料比较两组入组时年龄、性别、身高、BMI、腰臀比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1　入组前两组一般情况比较

2.2两组治疗前后各实验室指标比较治疗前两组各实验室指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后FPG、HbA1c、TC、LDL-C较治疗前明显下降，脂联素较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与生活方式干预组治疗后比较，综合治疗组FPG、HbA1c、TC、LDL-C下降更明显，脂联素升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；综合治疗组P2PG、TG较治疗前明显下降(P<0.05)，但与生活方式干预组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2　两组治疗前后各实验室指标比较(±s)

3　讨　论

本研究观察到加用小檗碱较单独生活方式干预能更好地控制空腹血糖和糖化血红蛋白，与其他研究结果相一致[1-2]，机制可能通过激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)途径[3-4]，也有研究提示具有促胰高血糖素样肽-1(GLP-1)释放的作用[5-6]。本研究也观察到综合治疗组较生活方式干预组能明显降低TC和LDL-C，提示小檗碱具有良好的降低胆固醇作用，这与以往的结论类似[2，7]；同时也观察到与治疗前相比，TG有明显降低，但两组比较差异无统计学意义，考虑到该研究入选对象是糖尿病病人，而并非高脂血症病人；文献报道对小檗碱是否升高HDL-C结论并不一致，本研究观察到两组HDL-C在治疗前后均无明显变化。Kong等[7]发现小檗碱降胆固醇的机制和他汀类不同，可上调低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达来降低胆固醇。Brusq等[8]推测小檗碱降低TG的作用可能是通过下调与脂肪合成相关的酶从而减少脂肪合成实现的。

多项流行病学研究表明：脂联素在健康机体血清中含量丰富，但在肥胖者和2型糖尿病病人中血浆脂联素水平明显下降，糖尿病病人血浆脂联素水平与冠状动脉疾病、体重指数、血清TG、血糖、HbA1c水平成呈负相关。本研究结果显示：综合治疗组和生活方式干预组治疗后脂联素水平均明显升高，但综合治疗组升高更为显著。体外研究观察到经小檗碱干预3T3-L1脂肪细胞后脂联素mRNA表达显著增加[9]，并可以促进脂联素多聚化[10]。脂联素是目前唯一与脂肪组织体积呈负相关的脂肪因子，肥大的脂肪细胞分泌脂联素的能力反而减弱。在成人，肥胖是由于脂肪组织的体积增大并不是脂肪细胞数量的增高引起。脂肪组织是小檗碱的重要靶器官，小檗碱可以促进3T3-L1前脂肪细胞和人大网膜前脂肪细胞的增殖，减少脂肪细胞分化过程中脂质的堆积，抑制脂肪细胞的分化，并能够改善代谢综合征病人的脂联素水平[11-13]。脂联素水平升高的原因可能与小檗碱使肥大的脂肪细胞体积缩小有关。最近的动物研究也表明：小檗碱可以升高脂联素，改善胰岛素抵抗，保护肾脏[14]。

越来越多的证据表明：小檗碱是具有应用前景的降糖调脂药物，并可以改善2型糖尿病病人的脂联素水平，为祖国医学赋予了新的意义和价值，但小檗碱在体内的作用机制尚未完全阐明，需进一步研究探讨。

[1]Zhou L，Yang Y，Wang X，et al.Berberine stimulates glucose transport through a mechanism distinct from insulin[J].Metabolism，2007，56(3)：405-412.

[2]Zhang Y，Li X，Zou D，et al.Treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia with the natural plant alkaloid berberine[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93(7)：2559-2565.

[3]Lee YS，Kim WS，Kim KH，et al.Berberine，a natural plant product，activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states[J].Diabetes，2006，55(8)：2256-2264.

[4]Turner N，Li JY，Gosby A，et al.Berberine and its more biologically available derivative，dihydroberberine，inhibit mitochondrial respiratory complex I： a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action[J].Diabetes，2008，57(5)：1414-1418.

[5]Lu SS，Yu YL，Zhu HJ，et al.Berberine promotes glucagon-like peptide-1 (7-36) amide secretion in streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Endocrinol，2009，200(2)：159-165.

[6]Zhang Q，Xiao X，Li M，et al.Berberine moderates glucose metabolism through the GnRH-GLP-1 and MAPK pathways in the intestine[J].BMC Complement Altern Med，2014，14：188.

[7]Kong W，Wei J，Abidi P，et al.Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins[J].Nat Med，2004，10(12)：1344-1351.

[8]Brusq JM，Ancellin N，Grondin P，et al.Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase： an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine[J].J Lipid Res，2006，47(6)：1281-1288.

[9]Gu W，Zeng WH，Hu HY.Effects of berberine on adiponectin mRNA expression in 3T3-L1 adipocyte[J].China Journal of Chinese Materia Medica，2005，30(4)：286-288.

[10]Li Y，Wang P，Zhuang Y，et al.Activation of AMPK by berberine promotes adiponectin multimerization in 3T3-L1 adipocytes[J].FEBS Lett，2011，585(12)：1735-1740.

[11]杨静，阴津华，陈璐璐.小檗碱对人大网膜前脂肪细胞增殖与分化影响的初探[J].山西医科大学学报，2006(8)：781-784.

[12]王鸿，韩红玉，刘彩云，等.小檗碱对3T3-L1前脂肪细胞增殖和分化的影响[J].山西医药杂志，2007(12)：1102-1103.

[13]Yang J，Yin J，Gao H，et al.Berberine improves insulin sensitivity by inhibiting fat store and adjusting adipokines profile in human preadipocytes and metabolic syndrome patients[J].Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：363845.

[14]Wu U，Cha Y，Huang X，et al.Protective effects of berberine on high fat-induced kidney damage by increasing serum adiponectin and promoting insulin sensitivity[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8(11)：14486-14492.

(本文编辑郭怀印)

1.山西医科大学第一医院(太原 030001)；2.山西省太原市中心医院；3.山西省榆次市液压厂职工医院

杨静，E-mail：yangjlm@126.com

R587.1R255.4

B

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．033

1672-1349(2016)16-1921-02

2016-03-12)