川崎病合并嗜血细胞综合征2例临床报道并文献复习

张素琴，李玉琴，刘玉峰，刘婵娟

(郑州大学第一附属医院小儿内科，河南 郑州 450052)



川崎病合并嗜血细胞综合征2例临床报道并文献复习

张素琴，李玉琴，刘玉峰，刘婵娟

(郑州大学第一附属医院小儿内科，河南 郑州 450052)

本文报道2例川崎病并嗜血细胞综合征患儿，均有发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大结膜充血，杨梅舌，双足硬肿，血常规提示至少2系下降、肝功能异常、血清铁蛋白升高等，骨髓细胞学检测可见噬血现象等。同时作者结合文献复习对该病的临床特征进行了分析，以提高对该病的认识，降低误诊率。

川崎病；嗜血细胞综合征；诊断

川崎病是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病，其特征为广泛的中小血管炎症，以心血管系统的损害最为严重。噬血细胞综合征也是一类由免疫紊乱介导的疾病，临床上分为原发性和继发性2大类。川崎病与噬血细胞综合征本身有诸多重叠之处，如临床表现上的持续高热，发病过程均存在免疫功能失调。本文回顾性分析2例川崎病并嗜血细胞综合征患儿临床资料和相关文献，以提高对该病的认识，降低误诊率。

1　临床资料

患儿1，女，1岁9个月，因“间断发热10 d余，皮疹、腹痛、腹胀2 d”入院。入院查体：神志清，精神差，双侧眼睑、面颊部、颈部、胸腹部、背部及外阴部皮肤密集出血性皮疹，部分融合，右下肢片状暗紫色瘀斑，球结膜充血，眼睑浮肿，口唇潮红，杨梅舌，咽充血，双肺听诊呼吸音粗，腹膨隆，脐周皮下水肿，肝脏肋下4 cm，质韧，边锐，脾脏肋下2.5 cm，质韧，边钝；腹部移动性浊音阳性。

入院当天实验室检查：血常规和异型淋巴细胞检查示：白细胞(WBC)9.5×109·L-1，中性粒细胞(NE)0.91×109·L-1，血红蛋白(HGB)116 g·L-1，血小板(PLT)189×109·L-1，C反应蛋白(CRP)138 mg·L-1，红细胞沉降率(ESR)55 mm·h-1。血生化示：总蛋白49.7 g·L-1，白蛋白31.4 g·L-1，丙氨酸转氨酶107 u·L-1，天冬氨酸转氨酶219 u·L-1，乳酸脱氢酶2 187 u·L-1，肌酸激酶856 u·L-1，心肌型肌酸激酶同工酶(CKMB)75 u·L-1，甘油三酯5.18 mmol·L-1。病毒血清学试验示：EBV-IgM阳性，EBV-IgG阳性，CMV-IgG阳性，MP-IgM阳性。影像学检查：超声心动图提示二尖瓣轻度反流，肺动脉轻度反流，左右冠状动脉内径分别为3.4 mm和3.2 mm。腹部B超提示肝脾肿大，腹腔淋巴结未见。

诊治经过：该患儿根据2005年日本川崎病研究委员会修订的第5版诊断标准[1]，诊断为完全型川崎病，给予拉氧头孢、阿奇霉素静脉滴注抗感染，阿司匹林每次100 mg口服，3次/d，注射用复合辅酶护肝等治疗。入院后予丙种球蛋白12.5 g(1 g·kg-1)静脉滴注治疗2 d，患儿仍然有高热，第3天予甲泼尼龙冲击治疗3 d，患儿体温不退，在39～40.0 ℃波动。

复查血常规和异型淋巴细胞检查：WBC 2.9×109·L-1，中性粒细胞绝对值0.51×109·L-1，HGB 68 g·L-1，PLT 72×109·L-1，CRP 97 mg·L-1。骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒系比值减低，部分细胞吞噬红细胞及细胞碎片，淋巴细胞比值增高，易见异常淋巴细胞，全片易见细胞核碎片，全片未见巨核细胞。白蛋白26.4 g·L-1，丙氨酸转氨酶273 u·L-1，天冬氨酸转氨酶548 u·L-1，乳酸脱氢酶989 u·L-1，CKMB活性108 u·L-1，甘油三酯5.61 mol·L-1。血凝试验：PT不凝，APTT不凝，FIB 0.78 g·L-1，TT不凝，FDP 77.0 mg·L-1，实验室检查结果提示患儿脂血，甘油三酯14.30 mmol·L-1；细胞免疫功能：NK细胞0%；铁蛋白：1 594.6 ng·mL-1；EB病毒DNA载量：7.91×102copies/mL；根据2004年国际组织细胞学会修订的嗜血细胞综合征诊断标准[2]:1)发热≥7 d，体温≥38.5 ℃；2)脾大(肋下≥3 cm)；3)血象2系或全血细胞减少(非骨髓增生减低 引起的外周血2系或3系细胞减少)，包括：HGB降低(<90 g·L-1)；PLT<100×109·L-1；NE<1.0×109·L-1：4)高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症(空腹血甘油三酯≥2.0 mmol·L-1，FIB<1.59 ·L-1)；5)NK细胞活性下降；6)血清铁蛋白升高；7)组织病理学证据：骨髓检查或脾脏、淋巴结活检见组织细胞增生并伴噬血细胞现象，患儿嗜血细胞综合征诊断明确，按HLH-2004方案给予化疗，并反复多次输注FIB、凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆以改善其凝血功能，给予上述治疗1个月后患儿临床症状消失，肝脾逐渐回缩，复查指标好转。后规律按HLH-2004方案化疗。现患儿40周化疗已全部结束，停药后规律门诊随访2 a，患儿无病生存，疾病无复发。

2　讨论

川崎病是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病，其特征为广泛的中小血管炎症，以心血管系统的损害最为严重。一般具有一定的遗传易感性，由一种或多种广泛存在的感染因子触发，引起的自身免疫系统异常激活[3]。体液免疫及细胞免疫失调在川崎病的发病中至关重要。T淋巴细胞异常活化是川崎病患儿免疫系统激活的始动环节和关键步骤。有研究显示在川崎病急性期和亚急性期，外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞比例明显升高，外周血淋巴细胞凋亡明显降低；异常活化的淋巴细胞和单核细胞释放大量细胞因子、炎性递质。CD4+∕CD8+比值维持动态平衡，保持机体免疫功能稳定，如果其比值发生改变，引起细胞免疫功能失调，T细胞不能有效辅助或抑制免疫效应细胞，同时T细胞对B细胞发育和免疫球蛋白合成的调节功能也将受影响，就可能导致机体免疫紊乱，细胞因子的级联放大效应，进而发生一系列的病理变化[4]。

嗜血细胞综合征也是一类由免疫紊乱介导的疾病，临床上分为原发性和继发性两大类。原发性嗜血细胞综合征可检测出相关基因缺陷，如穿孔素基因家族缺陷，多见于2岁以下婴幼儿，病情重，对化疗反应差，易复发，常需要异基因造血干细胞移植治疗。继发性嗜血细胞综合征由多种诱因引起，可继发于感染、自身免疫性疾病及恶性肿瘤[5]。感染相关性嗜血细胞综合征最常见为EB病毒感染，无论是原发性还是继发性嗜血细胞综合征，目前认为其具有相似的病理生理机制，两者均可出现细胞毒性T细胞、巨噬细胞活化，患儿体内不断活化的组织细胞和T细胞产生大量的细胞因子，引发“细胞因子风暴”导致严重的炎症反应，细胞因子级联式释放，使原发病引发的免疫反应不断加重，造成脏器损伤，同时存在NK细胞数量下降、功能异常，免疫调节异常，从而上述过程不易终止[6]。免疫过度激活、吞噬细胞吞噬及浸润活性增强，表现为高热、淋巴结及肝脾肿大、血细胞减少等临床症状，最终导致各脏器功能损害，严重者可出现多脏器功能衰竭甚至死亡[7]。

嗜血细胞综合征患儿血液检查多可发现高细胞因子血症、血细胞减少、低纤维蛋白原血症、凝血时间延长、血清铁蛋白增高、转氨酶升高、胆红素升高、高甘油三酯血症、乳酸脱氢酶增高、NK细胞减低等。大多数患儿随疾病发展，会表现出贫血、血小板减少，白细胞数往往不确定，可升高，也可减低。部分患儿可出现血象3系减低，此时常常需要给予成分输血支持治疗[8]。在疾病控制后，患儿血象可逐渐恢复。

本病预后差异较大，文献统计死亡率约50%，多死于出血、感染或多脏器功能衰竭[9]。年龄、肝功能损害、血小板减少与嗜血细胞综合征患儿的预后有关。感染失控是造成嗜血细胞综合征患儿死亡的另一大原因。患儿本身存在免疫缺陷和免疫调节功能异常，肝功能受损，免疫球蛋白合成减少，加之治疗时应用激素、免疫抑制剂，免疫力极度低下，易合并细菌及真菌感染，且一旦感染，往往不易控制，一方面会可引起败血症，另一方面可能加重本身免疫紊乱，再次引发细胞因子风暴，导致多脏器功能障碍综合征。

川崎病与嗜血细胞综合征本身有诸多重叠之处，如临床表现上的持续高热，发病过程均存在免疫功能失调，诊断上没有特异性的指标，且小年龄组川崎病患儿常可表现为不完全性川崎病，这给川崎病合并嗜血细胞综合征的早期诊断造成了困难：就目前的文献关于川崎病合并嗜血细胞综合征报道较少．关于川崎病合并嗜血细胞综合征的临床经验较少，川崎病合并嗜血细胞综合征更多地发生于丙种球蛋白不敏感型，本例患儿存在丙种球蛋白不敏感表现，若患儿出现对丙球蛋白不敏感，实验室检查中血常规3系至3系的明显下降，尤其是PLT的降低，血清铁蛋白的明显升高，FIB的急剧下降及NK细胞活性的降低应警惕合并嗜血细胞综合征可能，早期做出正确诊断，降低死亡率。

[1]Ayusawa M,Sonobe T,Uemura S,et al.Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease(the 5th revised edition)[J].Pediatr Int,2005,47(2):232-234.

[2]王新宝.儿童噬血细胞综合征11例临床分析[J].临床儿科杂志,2015,33(7):655-657.

[3]杨波,朱义杰,罗军,等.川崎病流行病学、病因和发病机制的新进展[J].临床儿科杂志,2014,32(2):189-192.

[4]Jia S,Li C,Wang G,et al.The T helper type 17/regulatory T cell imbalance in patients with acute Kawasaki disease[J].Clin Exp Immunol,2010,162(1):131-137.

[5]刘燕鹰,周姝含,张莉,等.噬血细胞综合征77例临床分析[J].中华医学杂志,2015,95(9)：681-684.

[6]Daher EF,Lima LL,Vieira AP,et al.Hemophagocytic Syndrome in Children With Visceral Leishmaniasis[J].Pediatr Infect Dis J,2015 ,34(12):1311-1314.

[7]孙青,谢瑶,赵卫红,等.继发性噬血细胞综合征发病机制研究进展[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2014(3):158-160.

[8]常颖,陈佳美,曹慧,等.EB病毒感染相关性噬血细胞综合征患者的临床诊断与骨髓细胞学特点分析[J].中华医院感染学杂志,2016，26(4):736-738.

[9]房明浩,李树生.重视ICU患者噬血细胞综合征的诊断和治疗[J].内科急危重症杂志,2015,21(2)：86-88.

张素琴(1983-)，女，主治医师，主要从事小儿内科疾病的临床诊治工作。

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.04.021

R725.5

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1673-5412(2016)04-0343-03

2016-05-10)