中药固体制剂干燥问题分析

邓剑壕，许佳楠，周泽琴，蔡延渠，朱盛山

（广东药科大学中药开发研究所，广东广州　510006）

中药固体制剂干燥问题分析

邓剑壕，许佳楠，周泽琴，蔡延渠，朱盛山

（广东药科大学中药开发研究所，广东广州510006）

查阅《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2015年版和中药固体制剂干燥的相关文献，比较不同的干燥技术采用物料和干燥设备的不同，举例介绍干燥技术不同所带来的中药固体制剂含量不均匀性、药物指标成分不同和溶散超限等问题，分析干燥过程水溶性成分迁移、干燥温度过高、干燥时间过长、干燥技术问题所带来的溶散超限，阐述中药固体制剂与化学药固体制剂干燥对制剂品质影响的不同。认为《中国药典》2015年版一部中几乎全部中药固体制剂的工艺流程项下只描述为“干燥”，中药固体制剂生产干燥无明确的技术参数，这将影响中药固体制剂的品质。中药固体制剂生产中的干燥问题及其带来的有效性等问题亟需引起重视。

固体制剂；干燥；均匀性；指标成分；溶散时限

常用的固体剂型有颗粒剂、片剂、散剂、丸剂、胶囊剂等，在《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2015年版一部药物制剂中约占70%。《中国药典》2015年版一部中几乎全部中药固体制剂的干燥工艺只描述为“干燥”，如一清颗粒制法中“……浸膏粉合并，加入适量蔗糖与糊精，混匀，制成颗粒，干燥……”，二十五味珍珠丸制法中“……粉末混匀，用水泛丸，干燥……”［1］等，在生产中普遍存在生产中药固体制剂时选用不同的干燥技术和干燥参数，造成了中药固体制剂间质量存在较大差异［2-13］，不能保证中药固体制剂的有效性。以下分析干燥技术的不同及其所带来的中药固体制剂品质问题。

1　干燥技术比较

目前应用于中药固体制剂的干燥方法较多，有烘干法、微波干燥法、带式干燥法、红外干燥法、沸腾干燥法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等，与之对应的干燥设备种类繁多。不同物料对应的干燥设备如表1所示。

由表1可知，在生产中，液体物料干燥技术有红外等烘箱干燥、喷雾干燥、带式干燥等，固体物料干燥技术有微波烘箱干燥、沸腾干燥、隧道式干燥等［14-17］。可用的干燥技术有多种，生产中选用不同的干燥技术，可致药物成分含量差异较大。贾存义［2］使用常压烘干技术和减压烘干技术干燥丹参浸膏，丹参酮ⅡA含量分别为2.13 mg·g-1和6.80 mg·g-1，相差4.67 mg·g-1；侯艳东［3］使用微波干燥技术和常压烘干技术干燥补肾填精丸，淫羊藿苷含量分别为0.9 mg·g-1和1.4 mg·g-1，相差0.5 mg·g-1；黄嗣航等［4］采用喷雾干燥技术和常压烘干技术干燥金刚藤浸膏，薯蓣皂苷含量分别为0.086 9 mg·g-1和0.058 8 mg·g-1，相差0.028 1 mg·g-1。

表1　中药固体制剂各干燥方法不同物料对应的干燥设备

2　干燥技术不同带来的中药固体制剂品质问题

2.1含量不均匀性蒋东旭等［5］用减压干燥箱（DZF-6210型）干燥同一批妇炎康片，测定芍药苷含量，最大相差0.274 mg·g-1；用微波减压干燥机（HWZ-5B型）干燥同一批妇炎康片，测定苦参碱含量，最大相差0.124 mg·g-1。罗云等［6］用常压烘箱（SFG-02.500型）干燥同一批板蓝根浸膏，测定水杨酸含量最大相差0.038 mg·g-1；用减压烘箱（ZK-82B型）干燥同一批板蓝根浸膏，测定水杨酸含量最大相差0.036 mg·g-1。同一批中药固体制剂采用同一干燥设备同一干燥条件干燥，其指标成分含量有差距，可能因固定式干燥技术不稳定所致。

2.2指标成分含量不同苏红宁等［7］用减压带式干燥机在70℃和50℃干燥连花清瘟浸膏，绿原酸含量相差1.10 mg·g-1；王强等［8］用常压烘箱60℃和80℃干燥大黄浸膏，结合蒽醌含量相差0.21%；用减压烘箱70℃和100℃干燥大黄浸膏，结合蒽醌含量相差0.18%；吴诗惠等［9］用减压烘箱60℃和100℃干燥丹参浸膏，丹酚酸B含量相差1.09%。中药固体制剂干燥温度不同，指标成分含量不同。

刘泽峰［10］使用微波减压干燥机（KMZ-2015型）干燥痔炎消浸膏，干燥时间为60 min和80 min，枸橼酸转移率分别为98.0%和91.5%，相差6.5%；肖晏婴等［11］使用微波减压干燥机（HWZ-20B型）干燥前列安丸，干燥时间为40 min和50 min，丹酚酸B含量分别为6.34 mg·g-1和8.67 mg·g-1，相差2.33 mg·g-1。中药固体制剂干燥时间不同，指标成分含量不同。

2.3溶散时限不同刘文伟等［12］研究表明，使用减压干燥箱和烘箱干燥小活络丸溶散时限分别为92.0 min和110.6 min，使用减压冻干机仅为8.9 min，最大相差101.7 min；使用烘箱和减压干燥箱干燥六味地黄丸溶散时限分别为43.2 min和41.5 min，使用减压冻干机（MZDG50-200型）为8.0 min，最大相差约35.2 min。同样的情况如表2所示。

表2　不同干燥设备对溶散时限的影响比较

表2中李慧等［13］用烘箱和多层隧道微波干燥机干燥逍遥丸，溶散时限分别相差18.0 min；用烘箱和多层隧道微波干燥机干燥金芪降糖丸，溶散时限相差7.6 min。中药固体制剂溶散时限不同，可能与其干燥时间、干燥温度和干燥技术有关。

3　讨论

综上所述，干燥技术问题可直接影响中药固体制剂品质和疗效。

3.1含量不均匀性成分迁移是影响制剂含量均匀度的重要因素，如干燥同一批的板蓝根浸膏，水杨酸含量最大相差0.038 mg·g-1［6］。在烘干和减压干燥等技术的干燥过程中，颗粒等固体物料与干热空气接触时，水分在其表面气化，使其下部与表面产生湿度差，水溶性药物成分随着水分的蒸发向表层扩散并继续在表层气化，下层水分继续向表层扩散，水溶性成分“迁移”到表层［18-19］。《中国药典》2015年版一部中药固体制剂中，以水为溶剂提取的占81.75%。中药固体制剂大部分使用水提醇沉法进行提取精制，使其大多含有水溶性药物成分。生产中药固体制剂时常使用烘箱干燥，水溶性成分容易迁移，而采用流化态干燥技术就可以避免水溶性成分迁移问题［20-21］。

3.2指标成分破坏干燥温度过高和干燥时间过长等因素易使药物成分受到破坏。药物成分受热破坏与温度存在以下关系：lgK=-E/2.303R*1/T+lgA［22］。A表示频率因子，E表示活化能，R表示气体常数，K表示反应速度常数，即药物成分受热转化常数，T表示温度。

由方程可知，随着温度的升高，药物成分受到破坏的程度增大。常见的热敏性药物成分有生物碱、苷类、醌类、黄酮类、皂苷类、萜类等，如钩藤碱、异钩藤碱［23］、红花黄色素［24］、大黄素［25］、芍药苷［26］、穿心莲内酯类成分［27］、人参皂苷［28］等。实验考察不同温度干燥连花清瘟浸膏，绿原酸含量相差1.10 mg·g-1［7］。

药物成分受热破坏与时间的关系如下：r= -dc/dt=kc［29］。r表示反应速率，c表示药物的浓度，t表示时间，k表示反应速度常数，即药物成分受热转化常数。

上式说明药物成分受热时间越长，其受到破坏的程度也越大。实验考察不同干燥时间干燥痔炎消浸膏，枸橼酸转移率相差6.5%［5］。干燥时间和干燥温度需根据药物成分的性质，并结合干燥方法进行优选，才能保证制剂的品质和疗效。

3.3溶散问题在丸剂的生产中，湿丸在迅速干燥过程中，丸子表面水分会迅速蒸发，形成一层致密的硬壳。这层致密的硬壳不利于水的渗入，而使溶散时限延长，致溶散时限不合格［30］。湿丸干燥应梯度升温，避免形成硬壳。

3.4化学药固体制剂与中药固体制剂干燥化学药固体制剂与中药固体制剂不一样。化学药固体制剂所含成分明确，具有完善的含量均匀度和含量测定评价、控制方法［31-32］，《美国药典》38版、《日本药局方》2015年版、《英国药典》2015年版等国外药典和《中国药典》2015年版二部固体制剂的干燥技术只描述为“干燥”，即可很好地保证固体制剂含量的一致性。中药固体制剂处方是由多种不同的中药配伍而成，单一中药药物成分已较复杂，多种中药药物成分相互配伍可能发生未知的氧化、水解等反应［33-36］，使中药固体制剂药物成分更为复杂。《中国药典》2015年版一部对中药固体制剂含量均匀度未作规定。

上述分析说明中药固体制剂如果不明确规定干燥技术，会影响其药物成分含量均匀度、含量、溶散时限和稳定性，而化学药固体制剂无明确规定干燥技术对其品质和药效影响不大。建议《中国药典》明确规定中药固体制剂的干燥技术，以保证其质量。

由此可见，《中国药典》2015年版一部并无对中药固体制剂干燥技术和技术参数进行明确规定，生产中不同单位使用的干燥技术和技术参数不同，带来中药固体制剂含量不均匀、指标成分破坏和溶散问题，影响其品质。中药固体制剂生产亟须有明确的干燥技术和技术参数。

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邓剑壕（1991-），男，在读硕士研究生；E-mail:dengjh199111@163.com

朱盛山（1957-），男，博士研究生导师，教授；E-mail:zhush3@126.com