依折麦布联合辛伐他汀治疗膜性肾病合并高脂血症的临床观察

张小敏，王福安，张　宇，张献朝（.平顶山学院临床教研室，河南平顶山　467000；.河南大学淮河医院肾内科，河南开封　475000；3.平顶山市第一人民医院肾内科，河南平顶山　467000）

依折麦布联合辛伐他汀治疗膜性肾病合并高脂血症的临床观察

张小敏1＊，王福安1，张宇2，张献朝3#（1.平顶山学院临床教研室，河南平顶山467000；2.河南大学淮河医院肾内科，河南开封475000；3.平顶山市第一人民医院肾内科，河南平顶山467000）

目的：观察依折麦布联合辛伐他汀治疗膜性肾病合并高脂血症的临床疗效及安全性。方法：将90例膜性肾病合并高脂血症患者按随机数字表法分为观察组和对照组，各45例。两组患者均进行健康指导，给予低脂饮食，不使用其他调血脂、护肝以及对血脂代谢有干扰的药物。对照组患者口服辛伐他汀片20 mg，qd；观察组患者在对照组基础上加服依折麦布片10 mg，qd。两组患者均治疗8周。观察两组患者膜性肾病和高脂血症的临床疗效，并比较治疗前及治疗后2、4、8周时的血脂水平[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、尿蛋白定量、肌酸激酶（CK）水平和不良反应发生情况。结果：观察组患者膜性肾病和高脂血症的总有效率分别为95.56% 和93.33%，显著高于对照组的73.33%和75.56%，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前及治疗后2、4、8周TG、HDL-C、LDL-C水平，治疗前及治疗后2、4周TC水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗8周后，观察组患者TC水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前及治疗后2、4、8周AST、ALT、尿蛋白定量、CK水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者不良反应发生率比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。结论：依折麦联合布辛伐他汀治疗膜性肾病合并高脂血症临床疗效显著，能有效降低患者TC水平，且安全性较好。

膜性肾病；高脂血症；依折麦布；辛伐他汀；联合用药；疗效；血脂

膜性肾病较易导致血栓栓塞，引发的深静脉血栓病发率高达45%[1]；同时，由于长期体内蛋白的缺失，患者会出现血脂异常，提高了心血管疾病的发生率。高脂血症长期作用于机体各个器官，是心血管疾病发生的危险因素，会损伤相应的脏器；同时，它也是肾病综合征患者动脉硬化性并发症高发的重要原因，并与血栓形成及进行性肾小球硬化有关[2]。目前，治疗膜性肾病及高脂血症有效且广泛使用的降脂药物多为他汀类药物，但易出现肌毒性与肝毒性。依折麦布作为一类新型的调脂药，可于小肠壁上特异性结合转运蛋白NPC1L1，同时不影响胆汁酸的分泌，胃肠道不良反应较少[3]。因此，本研究采用依折麦布联合辛伐他汀治疗膜性肾病合并高脂血症，以评价其临床疗效及安全性。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

纳入标准：（1）肾活检病理确诊为膜性肾病者；（2）总胆固醇（TC）浓度＞5.17 mmol/L；（3）无药物禁忌证及过敏史；（4）在院外未经其他任何药物治疗。排除标准：（1）孕妇或哺乳期女性；（2）有严重的精神病或者肿瘤、心脑血管等系统疾病者；（3）不能完全配合到研究结束者。

1.2研究对象

选择2014年5月－2015年5月平顶山市第一人民医院收治的膜性肾病合并高脂血症患者90例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各45例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

表1　两组患者一般资料比较（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups （±s）

表1　两组患者一般资料比较（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups （±s）

组别观察组对照组n 女45 45 22 24 t P性别，例男23 21 12.980 ＞0.05年龄，岁57.45±12.20 55.96±11.36 10.932 ＞0.05体质量，kg 55.11±4.47 57.51±3.37 9.998 ＞0.05

1.3治疗方法

两组患者均进行健康指导，采用低脂肪饮食，不使用其他调血脂、护肝类及对血脂代谢有干扰的药物。对照组患者给予辛伐他汀（山东罗欣药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20065119，规格：10 mg/片）20 mg，po，qd。观察组患者在对照组基础上给予依折麦布片[MSD International GmbH （Singapore Branch），注册证号：H20130837，规格：10 mg]10 mg，po，qd。两组患者均治疗8周。如果患者肌酸激酶（CK）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平高于正常上限3倍以上，停止用药，并及时对症处理。

1.4观察指标及疗效评价标准

（1）观察两组患者的临床疗效。膜性肾病疗效评价标准[4]——完全缓解：水肿等身体症状完全消失，尿蛋白持续呈阴性或者一天内尿蛋白含量＜0.2 g；基本缓解：水肿等身体症状基本消失，尿蛋白降低50%，肾功能变化不明显；好转：水肿等身体症状有所好转，尿蛋白降低25%，肾功能没有任何变化；无效：临床症状无任何改善或有加重趋势。总有效=完全缓解+基本缓解+好转。高脂血症疗效评价标准[5]——显效：三酰甘油（TG）降低幅度＞40%，TC降低幅度＞20%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）增加幅度＞0.26%；有效：TC降低幅度为20%～40%，TC降低幅度为10%～20%，HDL-C增加幅度为0.1%～0.26%；无效：血脂水平无任何显著变化。总有效=显效+有效。（2）比较两组患者治疗前及治疗后2、4、8周时的血脂[TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、HDL-C]、天冬氨酸转氨酶（AST）、ALT、尿蛋白定量、CK水平。（3）观察两组患者不良反应发生情况。

1.5统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验（Wilcoxon两样本比较法）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者临床疗效比较

观察组患者膜性肾病与高脂血症的总有效率分别为95.56%和93.33%，显著高于对照组的73.33%和75.56%，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2、表3。

表2　两组患者膜性肾病临床疗效比较（例）Tab 2　Comparison of clinical efficacy of membranous nephropathy between 2groups（case）

表3　两组患者高脂血症临床疗效比较（例）Tab 3　Comparison of clinical efficacy of hyperlipidemid between 2groups（case）

2.2两组患者治疗前后血脂水平比较

两组患者治疗前及治疗后2、4、8周TG、HDL-C、LDL-C水平，治疗前及治疗后2、4周TC水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后8周，观察组患者TC水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后血脂水平比较见表4。

表4　两组患者治疗前后血脂水平比较（±s ，mmol/L）Tab 4　Comparison of lipid level between 2 groups before and after treatment（±s ，mmol/L）

表4　两组患者治疗前后血脂水平比较（±s ，mmol/L）Tab 4　Comparison of lipid level between 2 groups before and after treatment（±s ，mmol/L）

注：与对照组比较，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

HDL-C 2.12±1.96 2.31±2.82 2.33±2.42 2.65±8.93 2.23±0.70 2.32±0.62 2.31±0.58 2.54±0.40组别观察组n 45对照组45时期治疗前治疗后2周治疗后4周治疗后8周治疗前治疗后2周治疗后4周治疗后8周TG 3.54±2.67 2.96±1.93 2.54±1.64 2.01±1.25 3.18±2.24 2.78±2.01 2.56±1.83 2.24±1.58 TC 8.71±1.84 7.12±1.36 6.26±1.21 5.04±0.59＊8.38±2.00 7.32±1.43 6.66±1.41 5.68±0.89 LDL-C 4.37±1.15 3.62±0.98 3.19±0.83 2.63±0.45 4.32±1.59 3.67±1.19 3.30±1.25 2.89±1.01

2.3两组患者治疗前后AST、ALT、尿蛋白定量及CK水平比较

两组患者治疗前后AST、ALT、尿蛋白定量及CK水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗前后AST、ALT、尿蛋白定量、CK水平比较见表5。

2.4不良反应

观察组有1例患者出现恶心/呕吐，对照组有2例患者出现恶心/呕吐。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

高脂血症是因为脂肪的代谢与运转出现异常而使血浆里的几类脂质比正常水平高的一种疾病。这几类比正常水平高的脂质一般是TG或TC，其他的如HDL-C水平的下降也会致使高脂血症。由于脂质大多是以和蛋白质相结合的脂蛋白的形式存在于血液里，因此高脂血症也通常被叫做高脂蛋白血症[6]。如果患者被诊断出患上高脂血症以后，务必要注意调整生活方式与饮食，还可在医护人员的指导下恰当地使用一些调脂药物。血脂代谢紊乱是肾病综合征患者中的重要并发症之一，是由于低蛋白血症引起的低血浆渗透压及高黏度刺激了肝脏合成脂质及载脂蛋白增多造成的。

肾病综合征引起的血脂增高主要以血胆固醇及TG增加为主，在大量蛋白尿的患者中尤为突出[7]。正常人体尿液会有少量的小分子蛋白，尿常规检查是检测不到的；当尿中蛋白量提高，尿常规检查能检测到，即为蛋白尿。因此，膜性肾病血脂增高的患者在临床上推荐服用依折麦布及联合其他相关药物进行降脂治疗，不仅可以更早地使胆固醇水平达标，避免血脂异常引起的并发症，而且可以更早地降低24 h尿蛋白定量[8-9]。

本研究中辛伐他汀与依折麦布联合用药，两种药物互补，协同作用可以让调脂效果增强。有研究表明，辛伐他汀与依折麦布联合用药可以让低密度脂蛋白降低14%～25%，TG降低17%～32%，超敏C反应蛋白降低31%，效果较给予两倍辛伐他汀的患者好，这极大避免了大量辛伐他汀摄入造成的不良反应发生[10]。本研究中，两组患者治疗后8周，辛伐他汀联合依折麦布治疗后患者的TC水平比单独用辛伐他汀的患者下降明显，说明在辛伐他汀之类药物的基础上联合使用依折麦布，可使患者血浆里的TC水平降低，有助于促进血脂达标，避免血脂出现异常并诱发并发症。本研究还发现，联合用药未加重肌溶解等药品不良反应，并且不增加患者的肝功能损伤。此外，治疗后观察组患者的高脂血症和膜性肾病总有效率分别为93.33%和95.56%，远高于对照组患者。这一结果充分说明了联合用药安全且耐受性好、疗效显著。

综上所述，依折麦布联合辛伐他汀治疗膜性肾病合并高脂血症的临床疗效显著，能有效降低患者TC水平，且安全性较好。但是本研究样本较少，尚需扩大样本进一步探讨。

表5　两组患者治疗前后AST、ALT、尿蛋白定量及CK水平比较（±s）Tab 5　Comparison of AST，ALT，urinary protein quatitation and CK level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表5　两组患者治疗前后AST、ALT、尿蛋白定量及CK水平比较（±s）Tab 5　Comparison of AST，ALT，urinary protein quatitation and CK level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

组别观察组n 45对照组45时期治疗前治疗后2周治疗后4周治疗后8周治疗前治疗后2周治疗后4周AST，U/L 21.02±4.34 21.56±19.65 21.76±14.07 22.58±13.01 24.66±10.42 24.48±12.98 24.26±15.57 ALT，U/L 19.49±10.13 30.32±32.66 30.42±20.05 30.16±12.98 22.06±12.82 27.67±22.91 29.09±17.19尿蛋白定量，g 3.24±1.32 2.63±1.07 2.17±0.94 1.72±0.80 3.57±1.49 3.02±1.31 2.75±1.39 CK，U/L 69.72±23.57 83.42±28.45 83.86±29.72 84.06±25.97 72.72±27.16 77.29±27.44 78.09±27.01

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（编辑：黄欢）

Clinical Observation of Ezetimibe Combined with Simvastatin in the Treatment of Membranous Nephropathy Complicated with Hyperlipidemia

ZHANG Xiaomin1，WANG Fu’an1，ZHANG Yu2，ZHANG Xianchao3（1.Clinical Teaching and Research Office，Pingdingshan College，Henan Pingdingshan 467000，China；2.Dept.of Nephrology，Huaihe Hospital of Henan University，Henan Kaifeng 475000，China；3.Dept.of Nephrology，Pingdingshan First People’s Hospital，Henan Pingdingshan 467000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of ezetimibe combined with simvastatin in the treatment of membranous nephropathy complicated with hyperlipidemia.METHODS：90 patients with membranous nephropathy complicated with hyperlipidemia were randomly divided into observation group and control group，45 cases in each group.All patients received health guidance，low-fat diet，and the drugs without interfere with regulating lipid，hepatoprotective and lipid metabolism were forbid.Control group was orally given 20 mg Simvastatin tablet，qd；observation group was additionally given 10 mg Ezetimibe tablet，qd.They were treated for 8 weeks.Clinical efficacy was observed，lipid levels[total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）]，aspartate aminotransferase（AST），alanine aminotransferase（ALT），urinary protein quatitation，creatine kinase（CK）before and 2，4，8 weeks after treatment，and the incidence of adverse reactions were compared.RESULTS：Total effective rates of membranous nephropathy and hyperlipidemia were 95.56%and 93.30%in observation group，which were significantly higher than 73.33%and 75.56%in control graup，with statistical significance（P＜0.05）.There were no significant differences in TG，HDL-C and LDL-C levels before and 2，4，8 weeks after treatment，and TC level before and 2，4 weeks after treatment between 2 groups（P＞0.05）；after 8 weeks of treatment，TC level in observation group was significantly lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Compared with control group，there were no significant differences in AST，ALT，urinary protein quatitation and CK level between 2 groups before and 2，4，8 weeks after treatment（P＞0.05）.And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Ezetimibe shows similar clinical efficacy with simvastatin in the treatment of membranous nephropathy complicated with hyperlipidemia，it can effectively reduce TC level，with good safety.

Membranous nephropathy；Hyperlipidemia；Ezetimibe；Simvastation；Drug combination；Efficacy；Lipid

R541.75文献标志码A

1001-0408（2016）23-3273-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.36

＊助理讲师。研究方向：临床医学。电话：0375-2299096。E-mail：975801061@qq.com

主任医师。研究方向：肾脏疾病。电话：0375-2299096。E-mail：1162012@163.com

2015-11-13

2016-06-28）