恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏症并发医院感染的相关性研究*

敬雪明，李　铃，敬雨佳，李　芸，梅小平△

(1.川北医学院附属医院风湿血液科,四川南充 637000;2.四川大学华西医院老年科,成都 610041)



·经验交流·

恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏症并发医院感染的相关性研究*

敬雪明1，李铃1，敬雨佳1，李芸2，梅小平1△

(1.川北医学院附属医院风湿血液科,四川南充 637000;2.四川大学华西医院老年科,成都 610041)

目的探讨恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏症患者并发医院感染的特点，探究引起医院感染的危险因素。方法回顾性分析2013年5月至2014年4月在川北医学院附属医院住院的恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏症患者并发医院感染的相关临床和实验室检查指标并进行相关分析。结果恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏症并发医院感染最常见的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分别占20.4%、18.5%。急性白血病并发粒细胞缺乏症的发生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生异常综合征和慢性白血病，分别占24.5%、14.7%。白细胞总数在0～0.5×109/L组的粒细胞缺乏症患者的医院感染例次、粒细胞缺乏症持续时间、感染例次率与其他组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其平均发生感染时间与其他组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。临床送检标本626份，分离病原体136株，分离率21.7%，其中革兰阴性菌71株(52.2%)，革兰阳性菌35株(25.7%)，真菌23株(16.9%)。患者的住院时间、接受放射及化学药物治疗、激素及免疫治疗、白细胞缺乏程度和持续时间、是否合并糖尿病等因子是恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏症并发医院感染的高危因素。结论恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏症患者是并发医院感染的高危人群，应针对各种危险因素采取有效的应对措施，降低恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏症患者并发医院感染的发生率和病死率。

血液肿瘤；粒细胞缺乏症；交叉感染；化学药物治疗

恶性血液病包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征[1]。由于疾病本身特点和反复使用化学药物治疗、放射治疗、激素治疗、免疫抑制剂治疗，机体免疫力低下，导致血液中粒细胞缺乏，在中性粒细胞绝对值小于0.5×109/L，或外周血白细胞小于2.0×109/L可称为粒细胞缺乏症，此时极易导致感染的发生，期间感染发生率为16.0%～37.0%。2001年卫生部《医院感染诊断标准》指出，医院感染(hospital acquired infection)是指住院患者在入院48 h后无潜伏期的感染或无发热者在住院期间出现连续2 d体温大于38 ℃或有明显感染病灶者[2-3]。医院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染。医院感染是恶性血液病粒细胞缺乏症常见感染，也是最常见的死亡原因之一。现对川北医学院附属医院2013～2014年恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染的回顾性调查情况报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料川北医学院附属医院收治了2013年5月至2014年4月住院的恶性血液病患者803例次，化学药物治疗后396例患者发生粒细胞缺乏症252例次，感染195次，男164例，女232例，年龄7～65岁，平均42.3岁。纳入标准：所有患者均为住院恶性血液病患者；化学药物治疗前外周血白细胞均大于或等于3.0×109/L；肝肾功能均正常。所有患者均通过血常规、免疫学、病理学等检查以确诊，其诊断标准均符合血液病诊断标准，医院感染符合2001年卫生部《医院感染诊断标准》。排除标准：非恶性血液病患者；患者入院48 h前出现无明确潜伏期的感染或者是有明确潜伏期的感染，自入院时起未超过平均潜伏期后发生；非肿瘤性粒细胞减少患者；非恶性血液病化学药物治疗后粒细胞减少患者。

1.2方法

1.2.1资料收集收集恶性血液病患者住院期间临床资料，主要包括发病年龄、性别、起病到确诊时间、平均住院时间、主要放射、化学药物治疗及免疫抑制剂方案、发生感染及时间关系、感染部位等。实验室检查：白细胞、淋巴细胞计数、尿常规、肝肾功能检查；免疫学、病理学等指标。

1.2.2病原学诊断根据患者临床症状及诊断标准，在患者出现粒细胞缺乏症时且有医院感染并未使用抗菌药物前，取患者的痰、咽拭子、血、尿、粪、局部病灶分泌物、骨髓、脑脊液等标本，首先确定为合格标本，否则再留取标本，按照操作规范在1 h内进行送检，标本均于35 ℃孵育培养24～72 h。如在抗菌药物使用过程中再次出现体温升高或症状加重，须反复多次留取培养标本。病原菌常规培养、分离，3次以上送检分离出同一病原菌,判定为致病菌。检测仪器为法国生物梅里埃公司VITEK2-60。细菌分离、培养、鉴定按《全国临床操作规范》进行。

1.2.3判定标准以美国临床实验室标准化委员会制定的标准判定病原菌检测、菌株鉴定与药物敏感试验结果。

2　结　　果

2.1医院感染部位恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染最常见的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分别占20.4%和18.5%。见表1。

2.2恶性血液病原发病并发粒细胞缺乏症发生率住院恶性血液病患者803例次，化学药物治疗后396例患者发生粒细胞缺乏症252例次。按住院次数粒细胞缺乏症发生率31.4%，发生医院感染195例次，恶性血液病粒细胞缺乏症医院感染例次率77.4%。急性白血病并发粒细胞缺乏症的发生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生异常综合征、慢性白血病，分别占24.5%、14.7%。见表2。

2.3恶性血液病粒细胞缺乏症白细胞总数与医院感染的关系不同白细胞总数的粒细胞缺乏症与医院感染例次率有明显关系，白细胞总数在0～0.5×109/L组的粒细胞缺乏症患者的医院感染例次、粒细胞缺乏症持续时间、感染例次率与其他组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其平均发生感染时间与其他组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1　　恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染 部位分布及构成比(%)

表2　　恶性血液病原发病并发粒细胞缺乏症发生情况

表3　　恶性血液病粒细胞缺乏症白细胞总数 与医院感染的关系

2.4恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染病原体构成比临床送检标本626份，剔除同一患者的重复菌株，共获得临床分离病原体136株，分离率21.7%，其中革兰阴性菌71株(52.2%)，革兰阳性菌35株(25.7%)，真菌23株(16.9%)。见表4。

2.5危险因素分析患者的住院时间、接受放射及化学药物和使用激素及免疫治疗、白细胞缺乏程度和持续时间、是否合并糖尿病等因子是恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染的高危因素，见表5。

表4　　恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染 病原体构成比(%)

表5　　影响恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染 相关因素及感染率(%)

续表5　　影响恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染 相关因素及感染率(%)

3　讨　　论

恶性血液病是一组起源于造血系统组织范畴内的恶性克隆性疾病，它常并发医院感染，是患者死亡的主要原因之一，有学者研究认为恶性血液病并发医院感染的危险因素可能与患者自身疾病、免疫损伤、中性粒细胞缺乏、皮肤黏膜损伤、抗菌药物滥用、医务人员工作不规范、医院消毒隔离条件不完善等有关[4]。

本研究显示，恶性血液病粒细胞缺乏症并发医院感染最常见的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分别占20.4%和18.5%。首先，这可能与恶性血液病患者自身和抗肿瘤治疗后抵抗力低，白细胞减少，化学药物治疗引起黏膜损伤，患者需长期住院治疗从而增加医院感染风险有关，加之医院病种多、人员流动大、医院隔离条件不完善、探视人员多、病员长期卧床、病房长期关窗而空气质量差等有关[5-6]。其次，可能与呼吸道与外界环境直接相通，病原体容易通过空气飞沫进入人体内，而化学药物治疗的药物及免疫抑制剂的使用破坏了呼吸道纤毛黏液系统、IgA及纤维系统等，导致呼吸道的清除能力下降，是造成呼吸道易感染的主要原因[7-11]。住院恶性血液病患者803例次，化学药物治疗后396例患者发生粒细胞缺乏症252例次。按住院次数粒细胞缺乏症发生率31.4%，发生医院感染的感染195例次，恶性血液病粒细胞缺乏症医院例次感染率77.4%。急性白血病并发粒细胞缺乏症的发生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生异常综合征、慢性白血病，分别占24.5%、14.7%。这可能与急性白血病化学药物治疗的药物剂量大，化学药物治疗后大部分粒细胞处于缺乏状态，从而易导致医院感染。

结果显示，不同白细胞总数的粒细胞缺乏症与医院感染例次率有明显关系，白细胞总数在0～0.5×109/L组的粒细胞缺乏症患者的医院感染例次、粒细胞缺乏症持续时间、感染例次率与其他组比较差异有统计学意义(P<0．05)，其平均发生感染时间与其他组比较差异无统计学意义(P>0．05)。这可能与恶性血液病在化学药物治疗和免疫抑制治疗后，其白细胞有质和量的显著异常，中性粒细胞趋化作用和吞噬功能及免疫功能显著异常有关；反复和大剂量化学药物治疗和免疫抑制治疗后导致骨髓抑制，同时血细胞的质和量也发生异常，是导致医院感染容易发生的原因之一。临床送检标本626份，剔除同一患者的重复菌株，共获得临床分离病原体136株，分离率21.7%，其中革兰阴性菌71株，占52.2%；革兰阳性菌35株，占25.7%；真菌23株，占16.9%。资料显示，常见的病原菌结果，仍以革兰阴性杆菌为主，其次为革兰阳性球菌，本研究结果与国内学者郝建萍等[12]报道相一致。有学者研究发现，真菌感染比例近年来上升，这与恶性血液病患者治疗时间长、大剂量反复使用细胞毒药物、激素及免疫抑制剂有关外，不合理抗菌药物的使用、医务人员操作不规范也是其中主要原因之一。Dockrell认为，近25年来粒细胞缺乏并感染的病原菌发生了改变，革兰阳性菌有上升趋势，这种变化有宿主本身的原因，也有抗菌药物治疗策略改变的因素[7]。

本资料表明，粒细胞缺乏症患者医院感染率与是否有糖尿病关系密切。这可能与患者对食物的摄入、消化、吸收和代谢受到影响，除了糖代谢功能减弱外，患者的脂肪和蛋白质代谢均会发生紊乱、营养状况差、抵抗力下降、抗体生成能力弱，加之患者长时间出现高血糖状态，高血糖是感染的独立危险因素之一[8-9]。其机制可能是在高血糖状态下，血浆渗透压升高，淋巴细胞分裂迟缓，中性粒细胞和单核-巨噬细胞系统功能受抑制或下降，病原微生物的清除能力降低。同时高血糖可以引起机体免疫功能下降，如NK细胞活性和CD4+、CD8+下降，由于免疫功能失衡、脂肪酸缺乏、肺泡巨噬细胞中合成的溶菌酶减少，使之对细菌杀灭能力降低，从而易反复引起呼吸道的感染[10]。同时恶性血液病粒细胞缺乏症患者一般存在糖类、脂肪和蛋白质的消耗过度，从而出现低蛋白血症，导致机体营养状态进一步下降，进一步影响细胞因子合成，导致免疫功能下降更易并发医院感染。

研究表明，恶性血液病粒细胞缺乏导致吞噬功能减低,免疫功能异常,使这类患者成为易感人群。在进行化学药物治疗、放射治疗、糖皮质激素类药物治疗后可通过多种途径导致免疫功能异常，它可以减低白细胞的趋化和吞噬功能,使T、B 淋巴细胞数目减少,功能下降，迟发过敏减弱或消失,使细胞的抗原反应减低,FC 受体水平下降,淋巴因子和抗体形成、组织肥大细胞对组织胺的聚集和释放受阻，从而机体对各种病原菌的耐受性减低而导致各种感染的发生，这与吴丽娟等[11]报道相一致。

本资料表明，粒细胞缺乏症患者医院感染率与患者的住院时间、是否接受放射、化学药物治疗和使用激素及免疫治疗有关，与患者中性粒细胞绝对值的多少、持续时间有关，与患者性别、年龄无相关性。研究表明，恶性血液病患者在放射、化学药物治疗后骨髓受到抑制，通常表现为白细胞减少，其中主要是中性粒细胞数目下降,中性粒细胞数目变化与感染之间有着密切的关系，感染率与粒细胞数目呈负相关,即中性粒细胞数目越低感染的发生率越高。国外文献报道，中性粒细胞的绝对值小于0.1×109/L是感染的最主要危险因素；有研究发现中性粒细胞缺乏明显增加了感染的易感性[13]。本研究结果显示，中性粒细胞水平在(1.0～1.5)×109/L时，感染患病率为9.0%～10.0%；(0.5～<0.1)×109/L时，感染患病率为20.0%；而(0.1～<0.5)×109/L时，感染患病率上升到36.0%；若小于0.1×109/L时，感染患病率高达53.0%，与本研究结果相似。

本资料表明，恶性血液病粒细胞缺乏持续时间越长，其医院感染率越高，与粒细胞缺乏持续时间呈正相关性。有研究显示，自20世纪60年代以来研究显示,中性粒细胞缺乏持续时间一直被认为是引起感染的危险因素[14],中性粒细胞缺乏的持续时间与感染的发生率呈正比，就持续时间而言，粒细胞缺乏、重度贫血和重度血小板减少3项指标同样与医院感染的发生有相关性；恶性血液病在放射、化学药物治疗频率越高，时间越长，骨髓受抑制持续时间也越长，即中性粒细胞缺乏持续时间越久，医院感染的发生率越高，而且一旦感染发生，中性粒细胞缺乏的持续时间也会对抗菌药物治愈的敏感性产生影响。据美国癌症研究所的报道，中性粒细胞缺乏持续7 d或以下者对抗菌药物的敏感性为95.0%，但是持续15 d或以上者，敏感性仅为32.0%。同时临床有研究证明[15]，已治愈的中性粒细胞缺乏患者对抗菌药物的敏感性也要高于处于持续中性粒细胞缺乏期的患者。可见中性粒细胞缺乏持续时间久不仅影响感染的发生也影响感染的治愈[16]。另外其住院时间长构成医院感染的危险因数可能与医院环境和条件有一定关系，这可能与医院患者多、病种繁杂、人员流动大、医院隔离条件不完善等有一定关系，其住院时间长者必然高于住院时间短者。

本研究结果发现，恶性血液病化学药物治疗后粒细胞缺乏期间医院感染发生率高，预防医院感染的发生是提高恶性血液病治疗水平和延长患者生存期的重要方面。作者认为，为提高疗效，减少医院感染的发生，需从以下几方面考虑：首先，加强恶性血液病患者个人卫生管理，防止内源性感染；其次，做好保护性隔离，防止外源性感染。为减少恶性血液病并发医院感染，还要加强医务人员的严格管理，最后还需重点监测和及时发现、加强支持治疗、合理使用抗菌药物及针对性用药等[17]。

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敬雪明(1970-)，副主任护师，主要从事临床护理及教学工作。△

，E-mail:3052431983@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.07.031

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1671-8348(2016)07-0957-05

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