男性垂体泌乳素腺瘤手术疗效预测因子的分析

陈美婷，连　伟，幸　兵，姚　勇，冯　铭，王任直

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院神经外科，北京 100730



·论著·

男性垂体泌乳素腺瘤手术疗效预测因子的分析

陈美婷，连伟，幸兵，姚勇，冯铭，王任直

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科，北京 100730

目的探讨男性垂体泌乳素腺瘤手术疗效预测因素。方法回顾性分析184例男性垂体泌乳素腺瘤手术治疗的临床资料。结果术前血清泌乳素水平150～204 952 ng/ml，肿瘤最大径6～70 mm，大腺瘤152例(82.6%)，鞍上生长伴视交叉上抬(40.7%)为主；手术全切149例，术后即刻泌乳素水平较前下降182例(98.4%)，术后初始完全缓解57例(31.0%)，复发26例，复发率45.6%。肿瘤越大，手术全切的比例越小(P<0.05)。Ki- 67指数越高，复发率越高(P<0.001)，鞍内生长与其他生长方式相比，复发率显著降低(P<0.001)。术前血清泌乳素水平与手术切除程度无相关性(P=0.306)。结论术前肿瘤大小可预测手术切除程度，微腺瘤、鞍内生长、Ki- 67指数≤3是泌乳素腺瘤预后良好的预测指标。

泌乳素腺瘤；男性；外科手术；预测因子；复发

ActaAcadMedSin，2016,38(4)：383-387

垂体泌乳素腺瘤是常见的垂体腺瘤，占垂体功能性腺瘤40%～45%[1- 2]，一线治疗以多巴胺能激动剂为主，经蝶手术治疗为二线治疗[1，3]。男性和女性垂体泌乳素腺瘤的生物学行为差异较大，女性以非侵袭性微腺瘤为主，男性则以侵袭性大腺瘤为主[4- 7]，两者的治疗及预后差别较大，男性泌乳素腺瘤对多巴胺能激动剂敏感性差[7]，复发率比值比高达 11.8[5，8]。本研究总结北京协和医院184例神经外科手术治疗的男性垂体泌乳素腺瘤，分析垂体泌乳素腺瘤手术疗效的预测因素。

对象和方法

对象选取1990至2014年在北京协和医院神经外科手术治疗的男性垂体泌乳素腺瘤病例184例。

方法整理年龄、病程、临床表现、辅助检查、手术情况、术后病理结果及术后随访资料。侵袭性腺瘤定义为Knosp分级Ⅲ级及以上。定义术后即刻泌乳素(prolactin，PRL)水平为术后第3天上午10时复查的泌乳素水平，术后3 d内复查垂体磁共振成像，并于术后3、6个月及1年门诊随诊观察。症状改善定义为术后≥1种症状较前好转。初始完全缓解定义为术中完全切除肿瘤、术后即刻PRL水平降至正常(PRL≤13 ng/ml)且症状消失。随访完全缓解定义为术后1年PRL水平仍在正常范围内、症状消失、影像学证明肿瘤已完全切除。复发定义为初始完全缓解后，症状再次出现或垂体磁共振成像证实肿瘤再现。复发率为复发病例占初始完全缓解病例的百分比。

统计学处理采用SPSS 19.0统计软件进行分析，计数资料、计量资料分别行t检验、卡方检验、Logistic回归分析及相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

入选患者基本特征年龄11～72岁，平均病程41.9个月。临床表现：性欲下降88例，触发泌乳17例，乳房增大16例，胡须、头发、阴毛减少38例，头痛103例，头晕18例，视力下降86例，视野缺损35例，自发性脑脊液漏5例。术前PRL水平150～204 952 ng/ml，平均6735.2 ng/ml，泌乳素浓度分组，1000～5000 ng/ml者最多，占37.5%(表1)。肿瘤最大径平均26.3 mm，微腺瘤(最大径≤10 mm)6例、大腺瘤(10 mm<最大径<40 mm)152例、巨腺瘤(≥40 mm)26例、侵袭性61例。鞍内生长40例，鞍上生长不伴视交叉受压上抬17例，鞍上生长伴视交叉受压上抬75例，鞍旁生长或蝶窦内生长20例，巨大腺瘤或鞍上、鞍旁生长32例。Pearson相关分析和线性回归分析显示肿瘤大小与术前PRL水平无相关性，线性回归方程为：肿瘤最大径=27.870+0.0001×术前PRL水平，相关系数r=0.203。术前患者均行溴隐亭敏感试验，不敏感141例，接受多巴胺能激动剂治疗43例，治疗后PRL水平降至正常6例，但患者无法耐受长期服药治疗，坚决要求手术；停药后复发1例，溴隐亭不良反应大9例。

手术情况及术后随访情况手术均为经验丰富的神经外科医师完成，经蝶入路182例、开颅2例。全切149例、次全切除35例。术后病理免疫组织化学染色均为PRL(+)～(+++)，p53(+)10例。Ki- 67指数<1% 83例，1%～3% 54例，3%～5% 29例，≥ 5% 18例。术后症状较前改善163例，其中头痛改善96例，视力、视野改善75例，其他症状改善20例(包括触发泌乳、性欲下降等)，症状无明显改善或加重21例。术后即刻血清PRL平均920.4 ng/ml，与术前相比，血清PRL降至正常57例，较前下降但未降至正常124例，不降或升高3例。在149例完全切除的患者中，初始完全缓解57例，复发26例，随访完全缓解31例。

表 1　男性垂体泌乳素腺瘤术前泌乳素水平及术后复发情况(n)Table 1　Preoperative prolactin level and recurrence in male patients with prolactinoma(n)

PRL： 泌乳素

PRL： prolactin

手术切除程度的预测指标在184例泌乳素腺瘤中，大腺瘤全切的比例为84.9%，巨腺瘤为53.8%，微腺瘤均可全切。肿瘤越大，手术全切的比例越小(P<0.05)。侵袭性腺瘤64例，全切比例78.1%，非侵袭性全切比例为83%，侵袭性与手术切除程度无相关性(P=0.471)。另外，术前PRL水平与手术切除程度无相关性(P=0.306)。肿瘤大小可以预测手术切除程度，而肿瘤侵袭性和术前PRL水平不能预测手术切除程度。

术后复发与缓解的预测指标将患者分为Ki- 67指数≤1%、1～3%、3～5%、≥5% 4组，复发率分别为3.9%、5.5%、35.0%及58.3%，Ki- 67指数越高，复发率越高(P<0.001)，Ki- 67≤3%的泌乳素腺瘤的复发率远低于Ki- 67>3%者(P<0.001)。另外，在10例p53(+)的病例中，Ki- 67指数>3%占60%(6/10)，而p53(-)的病例中，Ki- 67>3%占23.6%，p53(+)与Ki- 67>3%相关(P<0.05)。p53(+)者全切例数较少(50%)，p53(+)全切比例显著低于p53(-)者(P<0.05)，但由于例数过少，难以评估复发率。

6例微腺瘤术后症状均改善，大腺瘤改善率92.1%(140/152)，巨腺瘤症状改善65.4%(17/26)。肿瘤体积越大，症状改善率越低(P<0.05)。按生长方式分析显示，鞍内生长与鞍上、鞍旁及巨大腺瘤相比，初始缓解率显著升高(P<0.001)，复发率显著降低(P<0.001)，肿瘤生长方式与复发时间无相关性(P=0.397)(表2)。将术前PRL按照不同浓度分组，结果显示术前PRL水平越高，术后PRL下降至正常的比例越低(P<0.001)，术前PRL为150～1000 ng/ml的患者，术后缓解的比例较高(P<0.05)，而术前PRL为1000～5000 ng/ml与>5000 ng/ml两组间的术后复发情况无差异(P=0.891)。术后即刻PRL<13 ng/ml的患者症状改善率为94.7%，术后PRL较前下降但未降至正常的患者改善率87.1%，未下降或升高的患者，术后症状改善33.3%，术后即刻PRL水平和症状改善无相关性(P=0.079)。另外，术后即刻PRL水平在0～5 ng/ml的病例复发率为25.0%，而术后即刻PRL水平为5～13 ng/ml的复发率达56.7%，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)，术后即刻PRL水平与复发时间无相关性(P=0.495)(表3)。

表 2　男性垂体泌乳素腺瘤生长方式与缓解及复发的关系(%)Table 2　Relationship of tumor growth pattern with remission and recurrence in male patients with prolactinoma(%)

-：表示无法统计(复发率的计算分母为缓解人数，巨腺瘤的患者均未达到初始缓解，故复发率无法计算)；与其他生长方式比较，aP<0.001

-： cannot be calculated (recurrence rate is the ratio of recurrence cases in all cases achieved initial remission，however，no remission was achieved in giant adenoma subgroup，thus the ratio cannot be calculated)；aP<0.001 compared with other growth pattern

表 3　男性垂体泌乳素腺瘤术后即刻PRL水平与复发的关系(%)Table 3　Relationship between postoperative intermediate PRL level and recurrence in male patients with prolactinoma(%)

与术后即刻泌乳素水平5～13 ng/ml比较，aP<0.05

aP<0.05 compared with postoperative intermediate PRL leve 5- 13 ng/ml

讨　　论

文献报道泌乳素大腺瘤的复发率高达33%～41%[6，9]，巨大腺瘤的复发风险是微腺瘤的120倍[8]，肿瘤的大小和术前PRL水平是手术切除程度的预测指标[3，10]，而肿瘤生长方式与复发密切相关[4]。本研究显示肿瘤越大，手术全切的比例越小，故对于大腺瘤，手术的目的主要是减轻压迫效应产生的症状，而非治愈，术后尚需进一步辅助治疗降低复发率。但肿瘤的侵袭性及术前PRL水平与手术切除程度并无相关性。

Ki- 67指数及p53是评估垂体腺瘤增生及侵袭性的实用指标[9]。不典型垂体腺瘤是指病理表现为Ki- 67指数≥3%、镜下可见不典型增生或核分裂象的垂体腺瘤，往往表现为侵袭性大腺瘤[11]。Mete 等[12]分析垂体腺瘤生物学行为发现，以3%的Ki- 67为分界线可预测肿瘤的侵袭性，Ki- 67指数越高，肿瘤侵袭性越强。而Tortosa和Webb[13]分析220例垂体腺瘤病例发现不典型垂体腺瘤复发率高达57.1%。本研究显示Ki- 67指数越高，患者术后的复发率越高，而Ki- 67指数≤3是预后良好的预测因素，故对于Ki- 67指数>3的患者，建议术后进一步辅助治疗。Delgrange等[5]分析89例垂体泌乳素腺瘤的患者显示p53表达提示肿瘤侵袭性强、预后差。本研究显示p53表达者Ki- 67指数多大于3，手术难以全切，p53的表达可能与肿瘤过快生长相关，导致肿瘤体积大、侵袭性强、难以全切、治疗效果较差。

通过对肿瘤体积、生长方式、术前及术后即刻泌乳素水平的分析，本研究显示肿瘤体积越大，症状改善率越低，这可能和泌乳素腺瘤体积较大时手术难以完全切除相关。Kreutzer等[4]分析212例泌乳素腺瘤病例显示缓解情况与腺瘤生长方式相关，鞍内生长者初始缓解率高达78.1%，鞍上生长伴有视力视野缺陷则仅13.5%缓解。本研究显示鞍内生长与鞍上、鞍旁及巨大腺瘤相比，初始缓解率显著升高，复发率显著降低，但肿瘤生长方式与复发时间并无相关性。目前术前及术后即刻PRL水平判断预后的价值尚有争议[14]，本研究显示术前PRL水平越高，术后即刻PRL降至正常的比例越低，术前PRL水平在150～1000 ng/ml者术后缓解比例较高，这可能与术前PRL水平较低，术后PRL降至正常的比例较高相关，而在>1000 ng/ml的两组之间的复发率无差异，表明术前PRL水平与术后复发相关性不大，术后即刻PRL水平与症状改善、复发率都无相关性，与复发时间亦无相关性，笔者认为泌乳素瘤分泌泌乳素的能力与生物学行为可能不完全一致，一些体积大、侵袭性高的肿瘤，PRL水平相对不高。

另外，近期研究表明基因易感性在垂体泌乳素腺瘤的复发中发挥密切作用，Raverot等[8]随访94例垂体泌乳素腺瘤的患者显示ADAMTS6、CRMP1、PTTG、ASK、CCNB1、AURKB和CENPE等基因的表达与肿瘤的复发和进展相关。故除上述的肿瘤大小、生长方式、Ki- 67指数等疗效及预后预测因素之外，基因组学方面也有待进一步研究。

综上，男性泌乳素腺瘤具有肿瘤体积大、侵袭性强、血清PRL水平显著升高、复发率较高的特点。术前肿瘤越大，术中全切的可能越小，而术前肿瘤侵袭性及血清PRL水平与手术切除程度无关。术前肿瘤大小、生长方式、Ki- 67指数、术后即刻PRL可预测术后复发与缓解，术前肿瘤较小、鞍内生长为主、Ki- 67指数≤3%为预后良好的预测指标，而术前PRL水平与复发无相关性。

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Predictive Factor of Surgical Efficacy in Male Patients with Prolactinoma

CHEN Mei-ting，LIAN Wei，XING Bing，YAO Yong，FENG Ming，WANG Ren-zhi

Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LIAN WeiTel： 010- 69152530，E-mail： lwpumch@hotmail.com

ObjectiveTo analyze the predictive factor of surgical efficacy in male patients with prolactinoma. MethodThe clinical data of 184 male patients with prolactinoma who had undergone surgery were retrospectively analyzed.ResultsBefore the surgery，the serum prolactin level from 150 to 204 952 ng/ml，the tumors sized 6 to 70 mm. Macroadenoma was seen in 152 cases (82.6%) and suprasellar adenoma with visual deficitsin 75 cases (40.7%). Complete resection was achieved in 149 patients. After surgical therapy，postoperative immediate prolactin level declined in 182 patients (98.4%)；57 patients (31.0%)achieved initial remission，while the disease recurred in 26 patients (45.6%).Larger tumor had significantly lower rate of complete resection (P<0.05). The recurrence rate was significantly higher in the group with higher Ki- 67 index (P<0.001). The recurrence rate was significantly lower in patients with intrasellar adenoma (P<0.001).No significant relationship was found between preoperative prolactin level and complete resection (P=0.306). ConclusionsTumor size can predictthe degree of surgical resection. The prognostic factors include tumor size，preoperative growth pattern of prolactinoma，and Ki- 67 index.

prolactinoma；male；surgical procedures；predictive factor；recurrence

连伟电话：010- 69152530，电子邮件：lwpumch@hotmail.com

R651.1+3

A

1000- 503X(2016)04- 0383- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.04.003

2016- 02- 15)