常见的患者偏好随机对照试验方法介绍与评价*

陈新林，刘凤斌，莫传伟，侯政昆，丘振文，徐 谦，李先涛

（1.广州中医药大学基础医学院，广州 510006；2.广州中医药大学第一附属医院，广州 510405）

·综述·

常见的患者偏好随机对照试验方法介绍与评价*

陈新林1，刘凤斌2，莫传伟1，侯政昆2，丘振文2，徐 谦1，李先涛1

（1.广州中医药大学基础医学院，广州 510006；2.广州中医药大学第一附属医院，广州 510405）

为了解决传统的随机对照试验在临床实际操作过程中面临的患者的偏好、伦理和依从性等，研究者们提出了患者偏好随机对照试验。介绍几种常用的患者偏好设计方案：患者偏好二阶段设计（Wennberg设计、Rücker设计）、全面队列设计（Brewin设计和Olschewski设计）、预随机设计和Korn设计等，并评价各个设计方案的优缺点，以便研究人员和临床医生根据研究目的、疾病特点等特征选择合适的方案。

患者偏好随机对照试验；方法；评价

随机对照试验（RCTs）采用随机化的机制分配受试者，使得除了干预措施之外的其他已知和未知的混杂因素（如疾病的严重程度、治疗动机等）在各组之间得到均衡，减少混杂因素引起的各种潜在偏倚，实现组间基线的可比性，分离出具体的干预效应。目前，RCTs被公认为是评价医疗干预措施的金标准［1］，已广泛用于各系统疾病干预措施的开发评价研究，是循证医学证据和实践的基石。然而，在实施RCTs的过程中，经常出现患者治疗偏好的问题，即有些患者对某种干预方式情有独钟，坚决要采用他们偏好的干预方式，不愿意接受随机分配。为了解决患者治疗偏好的问题，研究者们提出了很多方法，其中最主要的就是患者偏好随机对照试验。2008年英国医学研究理事会（MRC）在更新《复杂干预设计及评价框架》中，将患者偏好随机对照试验推荐为研究“复杂干预”的方法［2-3］。本文重点介绍几种常用的患者偏好设计方案，并评价各个设计方案的优缺点，并探讨其在中医领域的可行性。

1 传统随机对照试验面临的挑战

在临床试验研究过程中，实现随机化的理想是期望受试者按方案进行。在实施过程中，受多种因素的影响，经常出现有偏好的受试者，部分患者可能对某种干预方式情有独钟，坚决采用偏好的干预方式，而不愿意接受随机分配的治疗方案，患者对治疗的偏好必将对RCTs结果造成了较大影响，尤其是非盲的RCTs［4-5］。例如：1）有强烈偏好的患者常常拒绝进入传统RCTs，或拒绝接受随机分配的方案。这些患者的缺失将影响结果的普遍性，导致最终结果出现偏倚，从而削弱试验的外部有效性［6］。2）即使招募到偏好的患者，并将他们随机分配，也面临诸多问题：一方面难于开展盲法；另一方面容易出现偏倚的结果。那些接受偏好治疗的患者能够更好的遵守治疗方案，并报告更好的治疗结果。而对那些有偏好治疗的患者可能会意志消沉，在随访过程中不准确报告结果，甚至退出试验，影响试验的内部有效性。特别是非盲试验，偏好患者清楚他们正在接受的治疗方法，更加容易受到自身偏好的影响。3）患者对治疗的偏好直接影响患者的依从性和参与试验的动力，给患者无形的心理压力，使患者产生了心理效应或其他进展效应［5］。一项肌肉骨骼疾病的偏好随机对照试验的Meta分析发现，患者的治疗偏好影响治疗效果，偏好组患者的治疗效果优于随机组患者［7］。

为了纳入治疗偏好的患者，研究者对传统RCTs进行了改进，衍生出多种患者偏好随机对照试验的设计方案，主要包括患者偏好二阶段设计（Wennberg设计、Rücker设计）、全面队列设计（Brewin设计和Olschewski设计）、预随机设计和Korn设计等。这些设计方案纳入有治疗偏好的患者，使用随机分配和患者选择偏好相结合的方式，对患者开展治疗。

2 患者偏好二阶段设计

2.1 Wennberg患者偏好二阶段设计 简称为Wennberg设计。该设计方案将受试者随机分为两组：偏好组和随机组。偏好组的患者按照患者的偏好开展对应的治疗；随机组的患者按照随机分配方案分成两组（A干预，简称A；B干预，简称B，下同）［8-9］，见图1。Wennberg设计可以比较偏好组和随机组的治疗结果是否一致，从而计算偏好效应。但是，该设计随机组的患者也可能包含有治疗偏好的患者，也会出现传统RCTs出现的问题：有强烈偏好的患者可能会拒绝参与试验、退出试验、或报告不准确的结果。另外，该方案只有部分患者接受随机分配，其外部有效性减低［7］。为了探讨不同课程对糖尿病偏好患者的影响，Noel等［10］开展了研究，研究结果表明，偏好组患者和随机组患者的血糖下降水平是一致的。偏好组患者中，参加课程的患者在6个月随访后有较低的血清胆固醇；随机组患者中，参加课程患者的体质量减轻、身体功能得到改善。

图1 Wennberg二阶段随机设计的示意图

2.2 Rücker患者偏好二阶段设计 简称为Rücker设计。该设计方案将受试者随机分为两组：偏好组和随机组。随机组的患者随机分成两组。偏好组的患者按照对象的偏好分成偏好人群和无偏好人群，偏好人群按照患者的偏好开展治疗；无偏好人群采取随机分组方法开展治疗［11］。见图2。

Rücker设计可以招募到有治疗偏好的患者，增加了研究的内部有效性。虽然偏好效应的估计较为复杂，但是可以从两个随机组（随机组、偏好组中无偏好人群）中的效应中分离出干预效应和偏好效应［12］。该设计对无偏好患者开展随机化，可以了解偏好组和随机组患者的治疗结果是否一致。Rücker设计中，随机组和偏好组的比较容易受到混淆因素的影响，如受到患者人口学特征的影响。如果随机组患者存在强烈的偏好，可能不愿意接受随机分配的治疗方法，导致其退出试验，从而影响偏好效果的估计，导致该设计的外部有效性减低。另外，该设计比较复杂，难于实施［11］。

图2 Rücker两阶段随机设计的示意图

3 全面队列设计

Brewin等［13］提出全面队列设计，用于处理RCTs研究中部分患者的偏好问题：该设计按照患者的意愿将患者分为偏好某种治疗方法的人群（偏好组）和接受随机分配的人群（随机组），偏好组患者给予他们偏好的治疗方法，随机组患者采取随机分配的方法，所有患者（不论其是否随机）都用相同方法进行随访。Olschewski提出类似的部分患者偏好RCTs［14］，该设计根据患者是否同意随机分组分为：不同意随机分组的患者和同意随机分组的患者，其他和Brewin设计一致，见图3。全面队列设计与Wennberg设计的区别在于：按照患者的意愿将患者分为偏好组和随机组，而不是按照随机原则。

全面队列设计可以招募到不愿意参加随机试验的患者，即招募到有治疗偏好的患者，几乎所有符合条件的患者都可进入该设计。全面队列设计还可以了解偏好患者所占的比例、患者的偏好特征。该设计随机组的样本量一般等于传统RCTs的样本量；偏好组的样本量也需要足够大，以致可以比较有偏好和无偏好患者，随机分配和非随机分配患者的治疗效果，并对偏好效应进行估计。如果随机组和偏好组患者的特征相似，全面队列设计可提供外部有效性的证据，因此，研究人员建议使用该设计代替传统的RCTs［15］。

全面队列设计也存在一定的不足［16］，主要包括：1）任何偏好组的比较都是不可靠的，因为存在未知和不可控制的混杂因素（如随机组和偏好组患者基线资料的不一致）影响研究的内部有效性。2）由于医学的专业性，不可能完全让患者决定治疗方法。另外，患者的偏好可能会随时间变化而变化；患者在不同时间的偏好可能不一样，影响其治疗方案的稳定。3）如果大量患者存在治疗偏好，会增加研究的成本。如果极少数患者存在治疗偏好，则该设计是不可行的。没有偏好人群的比例，难以计算每种治疗需要的样本量，也增加了获得资助的难度。

图3 全面队列设计示意图

为了了解抑郁症患者对抗抑郁药物的偏好对治疗效果是否存在影响，Bedi等［16］开展了全面队列设计。按照患者的偏好分为偏好组和随机组，随机组患者随机分配使用抗抑郁药或咨询，偏好组患者按照患者的偏好给予抗抑郁药或咨询。随机组和偏好组患者的基线特征无差异，研究结果显示患者的偏好对治疗效果没有影响。为了了解通风管对分泌性中耳炎患儿的疗效，Rovers等［17］开展了全面队列设计［15］，该研究纳入随机组患者187例和非随机患者133例，研究结果发现，随机组患者和偏好组患者的听力水平没有差别。

4 患者偏好预随机设计

Zelen［18］提出预随机设计，预先将患者随机分配到试验组（A）和对照组（B）。分配到A组的患者，获得他们的知情同意。如果他们愿意接受A干预，则采取A干预；否则，采取B干预。对分配到B组的患者都采用B干预。分析时采用意向性分析方法（ITT），把原本分配到A组，但接受B干预的患者放在A组进行分析。见图4。

图4 预随机设计示意图

预随机设计存在以下缺点［18］：1）只有部分患者接受知情同意，B组患者没有接受知情同意，不符合伦理学原理。2）如果B组患者对A有强烈偏好，会导致其退出试验。另外，如果没有B组患者的知情同意，难于观察他们的其他变量。3）预随机设计的统计分析也存在一定问题。如果部分A组患者拒绝参加A干预，必将影响A干预的治疗效果。这时需要比较A组患者中参加A干预和不参加A干预患者的特征。

考虑到预随机设计的不足，Zelen对其进行改进，增加B组患者的知情同意：即如果B组患者愿意接受B干预，则采取B干预；否则，采取A干预，称为预随机双知情设计。预随机双知情设计跟预随机设计一样，如果部分患者拒绝参加随机分配的干预，必将影响治疗效果的估计。另外，该设计与传统RCTs比较，没有特别的优势［19］。

5 医生偏好设计

以上的设计都是基于患者的偏好，而Korn设计（医生偏好设计）是基于医生的偏好。医生采取客观的筛选程序，来判断患者合适的治疗方法：A干预、B干预和无偏好组。医生开展讨论对上一阶段无偏好的患者进行进一步评估，按照讨论结果开展合适的治疗方法：A干预、B干预和无偏好组。最终没有偏好的患者采取随机分配方法开展治疗［20］。见图5。

Korn设计主要依赖医生的意见开展治疗，这点符合医学的要求，毕竟医学是非常专业的，很多时候患者并不清楚哪种治疗更适合自身病情。但是Korn设计完全依赖医生的意见，而不考虑患者的偏好，并不符合实际情况。另外，Korn设计的实施非常困难，比如难于确定最佳的客观筛选标准［20］。

图5 Korn设计示意图

6 小结

随着循证医学的广泛普及，临床医师在临床实践中越来越重视患者的治疗偏好或治疗意愿。开展治疗决策时考虑患者的偏好，为研究人员和临床医生提出了新的挑战。为了纳入有治疗偏好的患者，研究人员或临床医生根据偏好的特点，对传统RCTs进行改进，衍生出各种偏好的设计方案。

目前已出现患者偏好二阶段设计（Wennberg设计、Rücker设计）、全面队列设计（Brewin设计和Olschewski设计）、预随机设计和Korn设计等。研究人员和临床医生可以根据研究目的、疾病特点等特征，选择合适的患者偏好RCTs。全面队列设计的应用最为广泛，该设计可以根据偏好组和随机组患者的治疗效果，估计偏好效应；而且其操作方便，几乎可以招募到所有的患者，已被建议代替传统的RCTs。Wennberg设计、Rücker设计都是二阶段随机设计，这两种设计可以招募到有治疗偏好的患者，可以估计患者的偏好效应。但是这两种设计在第一阶段都是对患者采取随机分组，无法避免传统RCTs出现的问题；无法处理部分患者的偏好问题。预随机设计没有考虑所有患者的知情同意，不符合伦理学原理。Korn设计主要依赖医生的偏好，因此其特别适合于专业性较强的疾病或干预方法，比如手术治疗。但是Korn设计没有考虑患者的偏好，不符合实际情况；而且操作比较复杂，一定程度上影响它的使用。

中医药更加偏向个体化治疗，临床医师通过对患者的辨证论治，为患者采取最佳的治疗方案。因此，在循证医学理论体系的指导下，借用患者偏好或医生偏好RCTs的设计方案，建立符合中医自身规律和特点的研究方案，无疑为建立适合中医特色的研究体系拓展了新的思路。

［1］ Kaptchuk TJ.The double-blind，randomized，placebo-controlled trial：gold standard or golden calf［J］.J Clin Epidemiol，2001，54（6）：541-549.

［2］Craig P，Dieppe P，Macintyre S，et al.Developing and evaluating complex interventions：the new Medical Research Council guidance［J］.BMJ，2008，337：a1655.

［3］陈新林，李先涛，胡镜清，等.复杂干预的设计和评价方法［J］.辽宁中医药大学学报，2013，15（4）：81-83.

［4］Halpern SD.Evaluating preference effects in partially unblinded，randomized clinical trials［J］.J Clin Epidemiol，2003，56（2）：109-115.

［5］ Mcpherson K，Britton AR，Wennberg JE.Are randomized controlled trials controlled Patient preferences and unblind trials［J］.J R Soc Med，1997，90（12）：652-656.

［6］Preference Collaborative Review Group.Patients'prefer-ences within randomised trials：systematic review and patient level meta-analysis［J］.BMJ，2008，337：a1864.

［7］King M，Nazareth I，Lampe F，et al.Impact of participant and physician intervention preferences on randomized trials：a systematic review［J］.JAMA，2005，293（9）：1089-1099.

［8］Wennberg JE，Barry MJ，Fowler FJ，et al.Outcomes research，PORTs，and health care reform［J］.Ann N Y Acad Sci，1993，703：52-62.

［9］King M，Nazareth I，Lampe F，et al.Conceptual framework and systematic review of the effects of participants'and professionals'preferences in randomised controlled trials［J］.Health Technol Assess，2005，9（35）：1-186.

［10］Noel PH，Larme AC，Meyer J，et al.Patient choice in diabetes education curriculum.Nutritional versus standard content for type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，1998，21（6）：896-901.

［11］Rucker G.A two-stage trial design for testing treatment，self-selection and treatment preference effects［J］.Stat Med，1989，8（4）：477-485.

［12］Mcpherson K，Britton A.The impact of patient treatment preferences on the interpretation of randomised controlled trials［J］.Eur J Cancer，1999，35（11）：1598-1602.

［13］Brewin CR，Bradley C.Patient preferences and randomised clinical trials［J］.BMJ，1989，299（6694）：313-315.

［14］Olschewski M，Scheurlen H.Comprehensive Cohort Study：an alternative to randomized consent design in a breast preservation trial［J］.Methods Inf Med，1985，24（3）：131-134.

［15］Howard L，Thornicroft G.Patient preference randomised controlled trials in mental health research［J］.Br J Psychiatry，2006，188：303-304.

［16］Bedi N，Chilvers C，Churchill R，et al.Assessing effectivenessof treatment of depression in primary care.Partially randomised preference trial［J］.Br J Psychiatry，2000，177：312-318.

［17］Rovers MM，Straatman H，Ingels K，et al.Generalizability of trial results based on randomized versus nonrandomized allocation of OME infants to ventilation tubes or watchful waiting［J］.J Clin Epidemiol，2001，54（8）：789-794.

［18］Zelen M.A new design for randomized clinical trials［J］.N Engl J Med，1979，300（22）：1242-1245.

［19］Millat B，Borie F，Fingerhut A.Patient's preference and randomization：new paradigm of evidence-based clinical research［J］.World J Surg，2005，29（5）：596-600.

［20］Korn EL，Baumrind S.Randomised clinical trials with clinician-preferred treatment［J］.Lancet，1991，337（8734）：149-152.

The introduction and evaluation of patient preference randomized controlled trials

CHEN Xin-lin1，LIU Feng-bin2，MO Chuan-wei1，HOU Zheng-kun2，QIU Zhen-wen2，XU Qian1，LI Xian-tao1
（1.School of Basic Medical Science，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China；2.The First Affiliated Hospital，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

R242

A

1673－9043（2016）01－0064-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.01.17

国家自然科学基金资助项目（81403296）；广州中医药大学“薪火计划”（XH20140105）；广州中医药大学“青年英才”资助项目（QNYC20140101）；公益性行业科研专项项目（201207005）。

陈新林（1981-），男，博士，副教授，主要从事统计学方法、生存质量的研究。

李先涛，E-mail：lixiantao@gzucm.edu.cn。

（2015-10-11）