H型高血压颈动脉粥样硬化机制及依那普利叶酸片干预效果研究

汤华

药物与临床

H型高血压颈动脉粥样硬化机制及依那普利叶酸片干预效果研究

汤华

目的 了解H型高血压患者同型半胱氨酸（Hcy）水平与颈动脉粥样硬化、血管炎症的相关性，探讨依那普利叶酸片对动脉粥样硬化的干预效果及其机制。方法 2012年8月至2013年8月从南京鼓楼医院集团仪征医院门诊400例高血压患者中依据纳入标准抽取120例患者，随机分为对照组与治疗组各60例。测定患者Hcy、颈动脉粥样斑块及颈总动脉平均内膜中层厚度（IMT），计算斑块crouse积分。对照组常规给予依那普利片10 mg/d降压，治疗组选用依那普利叶酸片10 mg·0.8 mg-1·d-1。其他治疗包括常规使用抗血小板、稳定斑块等对症处理，两组基本一致。治疗随访1年后复测上述实验室及器械检查指标。结果

Hcy水平与颈动脉粥样硬化及血管炎症反应指标呈正相关，Hcy越高，IMT值越大；Hcy与IMT的相关系数是0.802。依那普利叶酸片对H型高血压患者的干预效果更佳。治疗前后两组Hcy比较，治疗组治疗前Hcy为（18.15±1.83）μmol/L，治疗后为（10.48±1.52）μmol/L，差异有统计学意义（P＜0.05）；而对照组变化不显著。结论 Hcy水平是导致颈动脉粥样硬化的重要因素。依那普利叶酸片与依那普利比较，在降压、降低Hcy水平的同时，对颈动脉粥样硬化的进展能起到明显的抑制作用。

依那普利叶酸片； H型高血压； 颈动脉粥样硬化； 高敏C反应蛋白

动脉粥样硬化可以导致严重的心脑血管疾病。大量研究证实，同型半胱氨酸（Hcy）也是导致动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中新的独立危险因素[1]。当高血压患者伴有高同型半胱氨酸血症（即H型高血压）时，这两种危险因素相互协同，促进动脉粥样硬化的发生与发展[2]。叶酸是Hcy代谢所需要的维生素辅助因子，可促进血液中Hcy代谢，降低Hcy水平[3]，从而减轻动脉粥样硬化的程度。如同时使用血管紧张素转化酶抑制剂，能起到明显控制动脉粥样硬化进程的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年8月至2013年8月从南京鼓楼医院集团仪征医院门诊400例高血压患者中，根据筛选条件随机抽取符合条件的120例患者，年龄35～75岁，性别不限，随机分为治疗组和对照组各60例。两组患者性别、年龄未见统计学差异。所有病例均符合《中国高血压防治指南2010》原发性高血压诊断标准和《中国高血压防治指南2010》高同型半胱氨酸血症诊断标准。所有患者均签署知情同意书。排除标准：有明确过敏体质者；妊娠和哺乳期妇女；严重精神障碍，无法表达意愿者；已知或怀疑为继发性高血压者；存在明显的其他异常体征、实验室检查和临床疾病，根据研究者的判断，不适合参加研究者；患者正在服用能影响血压的其他药物并且不能或不愿意停用者；患者正在服用叶酸或其他B族维生素或含有该成分的复合制剂，而且不能或不愿意停用者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料获取 分别录入患者性别、年龄、吸烟饮酒史、既往病史、降压药物使用情况，常规测量生化指标。

1.2.2 高效液相色谱（HPLC）法测定Hcy 清晨、空腹取肘前静脉血3 ml，快速分离血清送检。使用Agilent1200液相色谱仪，色谱柱为Agilent ZORBAXSBC18 柱（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流动相为40 mM醋酸缓冲液（含3%甲醇），流速0.8 ml/min；进样量 30 μl；柱温 25℃；分析时间 15 min；荧光检测条件：激发波长382 nm，发射波长510 nm。Hcy正常参考值设定为＜10 μmol/L，≥10 μmol/L 定义为高同型半胱氨酸血症。

1.2.3 颈动脉粥样斑块检测 所有超声检查及测量均由同一个经验丰富的医师操作。仪器使用美国ALTHDI3000彩色多普勒超声显像仪，探头频率7.5～10 MHz。颈总动脉平均内膜中层厚度（IMT）定义为：管腔内膜界面与中层外膜界面之间的距离。入选第2天行颈总动脉彩色多普勒超声检查，观察测量其内径、内膜-中膜厚度，观察颈动脉管腔内有无斑块及其大小、数量，管腔有无狭窄及其程度。IMT的测量结果判断：IMT＜1.0 mm为内膜正常，IMT 1.0～1.1 mm为内膜增厚，IMT＞1.2 mm为斑块。颈动脉斑块指数用crouse方法计算[4]。Crouse斑块积分为：将IMT＞1.2 mm定为斑块形成，不考虑各个斑块的长度，而将各个孤立性斑块的最大厚度（mm）相加，得到两侧颈动脉斑块积分之和，即为斑块总积分。

1.2.4 两组降压方案选择 对照组常规给予依那普利片（上海现代制药股份有限公司，批准文号：国药准字H31021938）10 mg/d；治疗组选用依那普利叶酸片（深圳奥萨制药有限公司，批准文号：国药准字 H20103783）10 mg·0.8 mg-1·d-1。

如有严重情况需要临床联合降压干预治疗者予以剔除。上述治疗随访1年后复测上述指标。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0软件包进行统计处理。计量资料以±s表示，采用t检验和方差分析；计数资料用χ2检验；与各因素之间的关系用Spearman等级相关分析、多元线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良事件发生情况 随访过程中3例患者失访。因严重咳嗽副作用停止服药6例，严重血压升高无法单药控制者2例，其中治疗组退出4例、对照组退出7例。未发生其他严重不良事件。资料完整患者治疗组56例，对照组53例，共计109例。

2.2 两组患者一般情况比较 两组患者一般资料如年龄、性别、患病时间、入组时生化指标及高血压分级等比较未见统计学差异，均有可比性（P＞0.05）。见表 1。

2.3 相关性研究 Hs-CRP、Hcy分别与IMT及Crouse积分呈正相关，hs-CRP数值越大，其颈动脉内膜-中膜厚度越厚，斑块积分越大，反映动脉粥样硬化越严重。Hs-CRP与IMT和crouse积分的相关系数分别为 0.680和 0.707；Hcy与 IMT和 crouse积分的相关系数分别为0.802和0.386，均有统计学意义。相关系数如图1所示。

2.4 治疗前后血压及Hcy比较 两组患者治疗后的收缩压及舒张压与治疗前比较均有明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组的Hcy水平与治疗前比较明显降低；治疗后治疗组的Hcy明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.5 治疗前后IMT及crouse积分比较 两组治疗后的IMT及crouse积分较治疗前均明显下降（P＜0.05）。治疗组治疗后的IMT与对照组相比明显下降，crouse积分亦有明显改变，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示依那普利叶酸片治疗能显著改善H型高血压的Hcy水平，改善动脉硬化的程度，延缓动脉粥样硬化的进程。见表2。

表1 两组患者一般情况比较（±s）

表1 两组患者一般情况比较（±s）

注：Glu：血糖；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Cr：肌酐

Cr（μmol/L）对照组 53 31/22 62.7±11.9 9.6±1.3 4.18±1.16 6.07±1.12 2.27±1.09 58.03±2.97 12 21 20治疗组 56 32/24 61.2±12.2 9.7±1.5 4.25±1.23 5.98±1.02 2.36±1.08 56.78±3.42 12 23 21组别 例数 男/女 年龄（岁）患病时间（年）Glu（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）高血压1级 2级 3级

表2 治疗前后血压、hs-CRP、Hcy及动脉硬化指标的变化（±s）

表2 治疗前后血压、hs-CRP、Hcy及动脉硬化指标的变化（±s）

注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；hs-CRP：高敏 C 反应蛋白；Hcy：同型半胱胺酸；IMT：内膜中层厚度；。与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.01

组别 例数 SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） hs-CRP（mmol/L） Hcy（μmol/L） IMT（mmol/L） Crouse积分对照组 治疗前 53 157.0±6.3 96.0±4.8 3.46±1.31 19.02±1.77 1.01±0.09 4.79±1.53治疗后 147.0±5.2a89.0±4.2a3.05±0.89 18.85±1.59 0.96±0.08a4.65±1.50a治疗组 治疗前 56 158.0±6.1 95.0±5.1 3.82±1.21 18.15±1.83 1.05±0.07 4.85±1.46治疗后 145.0±5.3a85.0±4.6a1.85±0.67ab10.48±1.52ab0.79±0.13ab3.76±1.51ab

3 讨论

Hcy是甲硫氨基酸转甲基后生成的中间代谢产物。Hcy经过氧化应激反应，抑制一氧化氮（NO）的合成及其生物活性[5]，氧自由基生成增加，进一步调控内皮细胞凋亡，促进血管内皮及脂质过氧化，从而导致血管内皮的功能失调、血管平滑肌老化纤维化改变、血管收缩，使动脉僵硬度不同程度的增加，降低其顺应性[6]，诱发血管重构和血压升高[7]。

国内外公认，高Hcy是动脉粥样硬化和脑卒中的独立危险因素[8]。国内研究也发现，H型高血压患者的中风风险增加了87%。H型高血压时Hcy的升高也会缩短血小板存活时间，增加其黏附及聚集性，进而导致动脉粥样硬化及血栓形成，这是诱发中风和心肌梗死等血管事件发生的重要原因[9]。

有资料显示，H型高血压病患者比不伴有Hcy的原发性高血压病患者的IMT显著增厚，Hcy水平在IMT正常组、IMT增厚组、斑块组逐步升高，随着颈动脉硬化程度增加，Hcy水平也逐步升高[10]。本研究表明，两组H型高血压患者的Hcy水平明显高于正常参考值，动脉血管内膜明显增厚，并有斑块形成，IMT及斑块指数crouse积分都有明显异常，说明Hcy水平升高加剧了动脉粥样硬化的形成。体内叶酸在细胞内转换为四氢叶酸，为Hcy降解途径中重新合成蛋氨酸提供甲基供体，由此而降低Hcy的浓度。通过提高四氢生物蝶呤水平、增加NO浓度、改善内皮功能，从而有效防治动脉粥样硬化的发生和发展，减少脑卒中及心血管事件的发生[11]。

马来酸依那普利叶酸片作为H型高血压的首选用药，属新型复方制剂，配比及组方均已获取国家相关发明专利[12]。马来酸依那普利作为血管紧张素转换酶抑制剂，通过对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的抑制而发挥作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压、动脉粥样硬化的发生发展中起到重要的作用，循环中的血管紧张素Ⅱ是导致高血压的重要原因，组织中的血管紧张素Ⅱ浓度升高及高血压联合作用导致血管内皮受损，进而推动动脉粥样硬化的发展。依那普利叶酸片作为血管紧张素转换酶抑制剂，除了通过扩张血管降压之外，还可以通过对RAAS系统、缓激肽系统和氧化应激的干预获得更多益处。本试验证明，治疗组的血压水平较对照组显著降低，收缩压和舒张压均下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；Hcy水平与对照组比较有显著性差异（P＜0.01）。经过1年的治疗后反映动脉粥样硬化程度的颈总动脉平均内膜中层厚度及crouse积分与治疗前比较均有改善，但治疗组改善更加明显，提示依那普利与叶酸的联合，既降低了Hcy，又协同作用延缓了内皮细胞的凋亡，减少血管内皮及脂质过氧化，从而改善内皮功能、延缓血管平滑肌老化纤维化改变，对动脉粥样硬化的进展起到明显的抑制作用。

亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是同型半胱氨酸代谢的关键酶，正常MTHFR活性能维持叶酸和蛋氨酸代谢的正常运行。编码MTHFR酶的基因存在多个位点的基因变异，其中677C→T的变异具有普遍性，是决定该酶活性的主要遗传学因素。MTHFR基因突变时，酶活性降低并影响叶酸的活化，从而使基因位点C677T突变的患者拥有较高的Hcy水平[13]。ACEI类药物基因组学研究结果提示，MTHFR 677多态性也影响ACEI类降压药对高血压患者的降压疗效[14]。因此，我们将进一步探讨MTHFR C677T基因多态性对颈动脉粥样硬化的影响，进而观察依那普利叶酸片对其干预的临床效果，有利于进一步分析个体间疗效敏感性差异的原因。

（本文图片第862页）

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Study on H-type hypertension combined with carotid atherosclerosis and the intervention effect of Enalapril maleate and folic acid tablets

TANG Hua.Clinical Medicine College of Yangzhou University，Department of Cardiology，Yangzhou Second People′s Hospital，Yangzhou 225000，China

Enalapril maleate and folic acid tablets； H-type hypertension； Carotid atherosclerosis；hs-CRP

225000 江苏省扬州市，扬州大学临床医学院，扬州市第二人民医院心内科

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．09．019

R544.1

A

1672-5301（2016）09-0837-04

2016-05-06）

【Abstract】 Objective To investigate the correlation of Hcy level in H-type hypertension patients with carotid atherosclerosis and vascular inflammation，and to explore the intervention effect of Enalapril maleate and folic acid tablets on atherosclerosis and its mechanisms.Methods From August 2012 to August 2013，according to inclusion criteria，120 patients were selected from 400 hypertensive patients came from Yizheng Hospital，Drum Tower Hospital Group of Nanjing，and randomly divided into control group and treatment group，with 60 patients in each group.Hcy，carotid atherosclerotic plaque and common carotid artery intima-media thickness（IMT）were measured，and Crouse score of plaque was calculated.The control group was routinely treated with Enalapril maleate tablets（10 mg/d） for anti-hypertension while the treatment group received Enalapril maleate and folic acid tablets（10 mg·0.8 mg-1·d-1）；other treatments included routine antiplatelet application，plaque stabilization and other symptomatic treatments，which were basically consistent between the two groups.One year after treatment and follow-up，laboratory and equipment indexes mentioned above were retested.Results Hcy level was positively correlated with the indexes of carotid atherosclerosis and vascular inflammation response.The correlation coefficient of Hcy and IMT was 0.802.The intervention effect of Enalapril maleate and folic acid tablets on H-type hypertension patients was superior.Compare two groups before and after treatment of Hcy，the Hcy level in treatment group before treatment was（18.15±1.83）μmol/L，and（10.48±1.52）μmol/L after treatment，the difference was statistically significant（P＜0.05）.While the control group no significant change.Conclusion Hcy level is an important factor leading to carotid atherosclerosis，compared with Enalapril maleate tablets，Enalapril maleate and folic acid tablets have an evidently inhibitory effect on the progression of carotid atherosclerosis in addition to anti-hypertension and reducing Hcy level.