妊娠期亚临床甲减者TPOAb与妊娠结局相关性分析

王亦丹，徐友娣

(南京医科大学附属南京医院产科，江苏 南京210006)



妊娠期亚临床甲减者TPOAb与妊娠结局相关性分析

王亦丹，徐友娣

(南京医科大学附属南京医院产科，江苏 南京210006)

目的研究妊娠期亚临床甲减的甲状腺激素替代治疗与妊娠结局的相关性，并探究妊娠早期亚临床甲减中甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性与妊娠结局的关系。方法选取2012年10月至2014年10月在南京市第一医院产科常规产检并分娩单胎孕妇，根据孕晚期入院后TSH及FT4水平将其分为亚临床甲减治疗组(67例)、亚临床甲减未治疗组(38例)，对其增加TPOAb检测，予同期产检甲状腺功能正常的孕妇中随机抽取99例作为对照组，比较妊娠结局。同时根据TPOAb检测结果及是否进行加甲状腺激素替代治疗分为TPOAb阳性治疗组、TPOAb阳性未治疗组、TPOAb阴性治疗组及TPOAb阴性未治疗组。结果亚临床甲减未治疗组、治疗组及对照组3组在年龄、孕次及分娩孕周上无明显差别。未治疗组妊娠期贫血的发病率、胎儿宫内窘迫的发病率均高于治疗组(15.8% vs 3.0%，P=0.025；15.8% vs 4.5%，P=0.047)，未治疗组妊娠期糖尿病发生率、早产发生率均高于对照组(29.0% vs 14.4%，P=0.024；13.1% vs 3.0%，P=0.045)。妊娠期高血压疾病、产后出血、胎膜早破、臀位的发生率在三组间无统计学差异，但未治疗组与对照组相比其发生率均有一定增高，差异未见统计学意义，考虑与样本量相关，扩大样本量后进一步研究。对亚临床甲减孕妇均进行了抗体检查，TPOAb阳性率为43.8%，SCH孕妇TPOAb阳性者中未治疗组的妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病发生率较治疗组明显增高且差异有统计学意义(61.5%vs25%，P=0.039；30.7% vs 6.25%，P=0.049)，TPOAb阴性者中治疗组与未治疗组相比较，早产发生率有统计学意义(0% vs 20%，P=0.011)。结论妊娠期亚临床甲状腺功能减退可能与早产、妊娠期贫血、胎儿宫内窘迫、妊娠期糖尿病等妊娠不良结局相关，亚临床甲减合并TPOAb阳性可能与妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等不良妊娠结局相关，通过及时有效的甲状腺激素替代治疗可明显降低其发生率。妊娠早期应普查TSH及TPOAb等甲状腺功能，发现异常应积极进行干预，改善妊娠结局。

妊娠期亚临床甲状腺功能减退；妊娠结局；TPOAb；替代治疗

[Abstract]Objectve To study the correlation between thyroid hormones replacement therapy and pregnancy outcomes of patients with subclinical hypothyroidism (SCH) and the relationship between thyroid peroxidase antibody (TPOAb) positive and pregnancy outcomes. Methods The pregnant women with single birth who visited the obstetrics department of Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from October 2012 to October 2014 were selected in research group. According to TSH and FT4 levels, the cases were divided into three groups, SCH treatment group (67 cases) and SCH no treatment group (38 cases) undergoing TPOAb detection as well as control group (99 cases) with normal thyroid function to compare pregnancy outcomes. Based on TOPAb detection results and whether thyroid hormone replacement therapy was given, the cases were grouped into TPOAb positive treatment group, TPOAb positive no treatment group, TPOAb negative treatment group and TPOAb negative no treatment group. Results The differences in age, gravidity and gestational week at delivery were not significant among SCH no treatment group, treatment group and control group. In no treatment group, the incidence of anemia during pregnancy and fetal distress were significantly higher than in treatment group (15.8% vs 3.0%,P=0.025; 15.8% vs 4.5%,P=0.047), and that of gestational diabetes mellitus and preterm birth was higher than in the control group (29.0% vs 14.4%,P=0.024; 13.1% vs 3.0%,P=0.045). The incidence of gestational hypertension diseases, postpartum hemorrhage, premature rupture of membranes and breech presentation showed no significant difference among three groups, but it increased in the no treatment group compared to the control group without statistical significance. Considering the results correlated with samples, further studies were needed with larger samples. Antibody chemiluminescence immunoassay was conducted for all SCH patients, and the positive rate of TPOAb was 43.8%. For TPOAb positive cases in no treatment group, the incidences of gestational diabetes mellitus and gestational hypertensive diseases increased remarkably and they were significantly higher than the treatment group (61.5% vs 25%,P=0.039; 30.7% vs 6.25%,P=0.049). Among the cases with TPOAb negative, the premature birth rate was statistically different between treatment group and no treatment group (0% vs 20%,P=0.011). Conclusion Gestational SCH might be related to adverse pregnancy outcomes such as premature birth, anemia, fetal distress and gestational diabetes mellitus. Timely and effective thyroid hormone replacement therapy can reduce its incidence. TSH and TPOAb should be detected at early gestational stage, and active intervention should be taken if any abnormality found so as to improve adverse pregnancy outcomes.

[Key words]gestational subclinical hypothyroidism; pregnancy outcome; thyroid peroxidase antibody (TPOAb); replacement therapy

妊娠使母体甲状腺处于应激状态，如果机体不能适应这一系列的生理变化，孕妇将出现甲状腺功能异常，尤其是合并了甲状腺自身抗体阳性者。近年来大量研究证实临床甲减对母儿健康产生不良影响[1]，而妊娠期亚临床甲减及合并甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阳性是否对妊娠结局产生不良影响还存在争议。现阶段大部分研究认为妊娠期亚临床甲减增加了不良妊娠结局发生的风险。Casey等[2]回顾性研究中发现未经治疗的亚临床甲减孕妇的不良妊娠结局风险升高,治疗后妊娠期糖尿病及死胎风险仍无明显改善。我国2012年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南推荐对有高危因素孕妇进行甲状腺功能筛查[3]，而对于无明显症状及高危因素的亚临床甲减孕妇来说是否需要在孕早期进行甲状腺筛查及激素替代治疗为近期国内外讨论热点。本研究拟通过观察妊娠期亚临床甲减治疗组、未治疗组及甲功正常对照组妊娠结局，探讨妊娠期亚临床甲减甲状腺激素替代治疗及TPOAb与妊娠结局的相关性。

1资料及方法

1.1研究对象

2012年10月至2014年10月在南京市第一医院产科产检及分娩单胎孕妇，孕6～8周行外周血甲状腺功能检查，根据促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平筛查出亚临床甲减(subclinical hypothyroidism，SCH)患者，并对其增加TPOAb检测。入组标准：①所有病例均在南京市第一医院妇产科门诊就诊，并于我院分娩；②病例资料完整；③初诊时接受甲状腺功能检测，孕周<12周并经超声证实符合停经天数，异常者自愿孕中晚期继续接受甲状腺功能监测；④既往无慢性代谢性疾病，无免疫性疾病史，无慢性心肝肾等严重内外科并发症。根据入组标准将筛查出的105例SCH孕妇，孕期予左旋甲状腺素片替代治疗，其中严格遵医嘱治疗将甲功控制于正常范围内者67例，设为治疗组，拒绝甲状腺激素替代治疗者38例，设为未治疗组，同期分娩的甲状腺功能正常孕妇中随机抽取99例设为对照组。同时根据TPOAb检测结果及是否进行加甲状腺激素替代治疗分为TPOAb阳性治疗组、TPOAb阳性未治疗组、TPOAb阴性治疗组及TPOAb阴性未治疗组。

1.2研究方法

抽取孕妇清晨空腹静脉血3mL，静置2h，3 000r/min离心，取血清至离心管，予4℃冰箱保存、备用。血清TSH、FT3、FT4、TPOAb均由全自动化学发光免疫测定法测定，所测数值组间变异系数均<10%，操作过程严格按照说明书检测标本。

1.3诊断标准

参照中华医学会内分泌学分会所提出的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中的亚临床甲减诊断标准[3]，TSH正常范围为：早孕期0.1～2.5mIU/L，中孕期0．2～3．0mIU/L，晚孕期0．3～3．0mIU/L。FT4正常范围为本地区5%～95%区间内，TPOAb阳性判定标准：滴度超过试剂盒提供的参考范围值的上限，本研究中为TPOAb>34IU/mL判定阳性。亚临床甲状腺功能减退：孕早期TSH>2.5mIU/L，FT4正常；孕中、晚期TSH>3.0mIU/L，FT4正常。

妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎儿宫内窘迫、产后出血、早产等妊娠并发症的诊断标准参加见第8版《妇产科学》。

1.4治疗药物

左甲状腺素(药品注册证号：H20100523，50ug)本研究中治疗组孕妇给予优甲乐替代治疗，剂量为50～200μg，调整优甲乐剂量至实验室检查指标正常，或终止妊娠。同时嘱患者用药清晨空腹顿服，避免与妊娠时补充的铁剂、钙剂和维生素等同时服用，需间隔至少2h，以防形成不利于左甲状腺素吸收的化合物。

1.5统计学方法

采用EXCEL软件收集数据，应用SPSS 17．0软件处理数据，建立数据库。计量资料数据符合正态分布时，采用t检验，单因素方差分析和LSD法两两比较。计数资料采用2×2或R×C表,行χ2检验分析，当理论频数<5或样本总数<40时采用Fisher确切概率法计算，定义P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般情况

本院两年间共分娩3 145人，妊娠期SCH发生率为3.34%。本次研究中共筛查了符合入组标准的SCH孕妇105例，排除孕前诊断SCH孕妇32例，病因包括慢性甲状腺炎27例，甲状腺肿术后3例，131I治疗后2例。治疗组：愿意签署知情同意并严格遵循医嘱并于孕晚期将TSH控制于正常值范围内者67例，未治疗组：拒绝甲状腺素替代疗法，未能将TSH控制于正常范围内者38例。治疗组孕妇平均孕次(1.9±1.5)次，未治疗组孕妇平均孕次(2.3±1.4)次，对照组为(2.1±1.3)次，未治疗组分别与治疗组及对照组比较，差异均无统计学意义。治疗组孕妇年龄23～41岁，平均年龄(30.0±4.1)岁，未治疗组孕妇年龄24～40岁，平均年龄(29.6±3.9)岁，对照组孕妇年龄20～44岁，平均年龄(27.9±4.4)岁，3组差异无统计学意义。治疗组、未治疗组、对照组3组入组时均无妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、贫血、胎膜早破、胎儿宫内窘迫、臀位、脐带绕颈等并发症。所有SCH孕妇均进行了抗体检查，TPOAb阳性率43.8%。

组别例数(n)年龄(岁)孕次(次)TSH水平(mIU/L)TPOAb阳性率孕前诊断(n)孕期诊断(n)治疗组6730.0±4.11.9±1.51.9±0.729(43.3)4126未治疗组3829.6±3.92.3±1.44.7±1.317(44.7)1820对照组9927.9±4.42.1±1.3----Pa0.7490.3160.0011.000--Pb0.0320.338----

注：a治疗组与未治疗组相比，b未治疗组与对正常照组相比。

2.2治疗组、未治疗组及对照组3组间妊娠结局比较

未治疗组与对照组比较，妊娠期糖尿病发生率明显增加(29.0% vs 14.1%，P<0.05)，其中8例为饮食控制，3例行胰岛素治疗。未治疗组早产发生率也较其他两组明显增加(13.1% vs 2.9%，13.1% vs 3.0%，P<0.05)。未治疗组中产后出血发生率较对照组及治疗组均升高(15.9% vs 5.1%，15.9% vs 7.4%)，但差异无统计学意义。未治疗组中妊娠期贫血发生率及胎儿宫内窘迫的发生率较治疗组均升高(15.8% vs 3.0%，P<0.05；15.8% vs 4.5%，P<0.05)，差异有统计学意义。其他妊娠结局包括胎膜早破、臀位、妊娠期高血压疾病等以及分娩方式、分娩孕周、新生儿体重、新生儿性别及脐带绕颈均无显著差异。

表2　　亚临床甲减组与对照组妊娠结局的比较[n(%)]

注：a未治疗组与治疗组比较P<0.05；b未治疗组与对照组比较P<0.05。

2.3 TPOAb与妊娠结局相关性

SCH孕妇TPOAb阳性者中未治疗组的妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病发生率较治疗组相明显增高且差异有统计学意义(61.5%vs 25%，30.7% vs 6.25%，P<0.05)，见表3。TPOAb阴性者中治疗组与未治疗组相比较，早产发生率有统计学意义(0% vs 20%，P<0.05)，见表4。

表3TPOAb阳性中治疗组与未治疗组妊娠结局的比较[n(%)]

Table 3 Comparison of pregnancy outcomes between treatment group and no treatment group in TPOAb positive cases[n(%)]

妊娠结局治疗组未治疗组P妊娠期糖尿病6(25.00)8(61.50)0.039妊娠期高血压疾病2(6.25)4(30.70)0.049产后出血3(10.10)2(15.40)0.630贫血2(5.70)2(15.40)1胎膜早破3(9.30)01早产2(7.41)1(7.70)1胎儿宫内窘迫2(9.09)3(27.30)1臀位3(9.44)1(8.33)1

表4TPOAb阴性中治疗组与未治疗组妊娠结局的比较[n(%)]

Table 4Comparison of pregnancy outcomes between treatment group and no treatment group in TPOAb negative cases [n(%)]

妊娠结局治疗组未治疗组P妊娠期糖尿病13(54.10)3(25.00)0.157妊娠期高血压疾病2(6.45)00.157产后出血2(6.25)4(21.10)0.509贫血04(21.10)0.179胎膜早破2(6.25)5(21.70)0.116早产04(20.00)0.011胎儿宫内窘迫1(23.80)3(13.60)0.113臀位1(3.20)01

3讨论

妊娠期孕妇生理状态改变，引起甲状腺激素水平变化，故妊娠期亚临床甲减的诊断标准有别于非孕状态。本研究旨在研究南京地区妊娠期SCH及TPOAb阳性对妊娠结局的影响，了解妊娠期严格激素替代治疗对于SCH孕妇妊娠结局的影响。

3.1妊娠期亚临床甲减的患病率

近年来由于对妊娠期SCH的重视程度增加和早孕期的筛查力度加大，报道中妊娠期SCH发病率不断提高。在本次研究中未治疗组、治疗组及对照组3组孕妇在年龄、孕次上无明显差异。目前国内还没有对妊娠期SCH总体患病率的大规模筛查及报道，待统一筛查标准后进一步深入研究。

3.2妊娠期亚临床甲减对妊娠结局的影响

严重的育龄期甲减妇女往往难以受孕，未治疗的甲减孕妇不良孕产并发症的风险较一般孕妇增加。妊娠期亚临床甲减的孕妇通常病情轻微，是否对母体和胎儿产生不良影响一直存在较大争议。

妊娠期SCH与妊娠期糖尿病有密切关系。近期研究发现，随着TSH水平的升高，妊娠期糖尿病发生的风险随之升高，在排除了母亲年龄、种族、体重等混杂因素后，这一发现仍有显著意义[4]。在本次研究中，SCH未治疗组孕妇妊娠期糖尿病发生率(29.0% vs 14.1%,P<0.05)明显高于对照组，差异有统计学意义。妊娠期SCH孕妇易患糖代谢异常的机制推测可能与甲状腺自身抗体及葡萄糖毒性有关。随着孕周增加胰岛素抵抗愈加明显，而在糖代谢方面甲状腺激素与妊娠过程具有相似的作用，因此可以提出这样一种假设：TSH水平升高增加了糖尿病的可能。有文献报道表明SCH孕妇激素替代治疗可以降低妊娠期糖代谢疾病的发生率，但本研究未发现类似结果。因此孕期优甲乐替代治疗SCH能否对妊娠期糖代谢疾病产生影响还需要进行大样本的流行病学调查及临床研究。

本次研究中三者比较妊娠期贫血无统计学意义，进一步两两比较发现，SCH未治疗组与治疗组比较，差异有统计学意义(15.8% vs 3.0%,P=0.046<0.05)。关于贫血发生的机制，一般认为甲状腺素缺乏会使造血功能受到抑制，红细胞生成素减少，胃酸缺乏，使铁及维生素B12吸收障碍，Erdogan等[5]指出SCH的贫血与血清铁、维生素 B12 和叶酸水平低有关，慢性病性贫血也可能是SCH贫血的常见原因。以上研究支持本次研究结果，但针对本院就诊人群还需考虑未治疗组孕妇对药物依从性及产检次数明显低于治疗组，孕期未能得到铁剂治疗也为其发生率较高的因素之一。本研究结果显示，未治疗组的早产发生率较对照组、治疗组均升高，未治疗组的胎儿宫内窘迫发生率较治疗组明显升高，差异有统计学意义。Thangaratinam等[6]在荟萃分析中指出，SCH孕妇经过正规的激素替代治疗后，可以将早产风险降低69%。Reid等[7]也在一项随机对照研究中证实妊娠期对SCH中TPOAb阳性者予激素治疗后可以降低早产及流产发生率。推测原因可能为孕早期亚临床甲减对胎盘及胚胎产生不良影响，损害了其对环境的耐受能力，以至于在孕晚期及分娩过程中易产生胎儿宫内窘迫。

本次研究中未发现SCH未治疗组、治疗组及正常对照组在胎膜早破、臀位、妊娠期高血压疾病等产科并发症的发生率存在显著差异。考虑胎膜早破、妊娠期高血压疾病及臀位的影响因素均较多，可扩大样本量后进一步深入研究。

综上研究发现SCH对妊娠结局影响的具体表现形式存在多样性，机制不明确，可能部分与甲状腺激素直接参与胎盘发育有关。根据本次研究，仅能推测SCH可能会造成不良妊娠结局，规范治疗后能部分降低某些妊娠并发症的发生率，但SCH与产科并发症的直接关系，还需要更多研究证实。

3.3甲状腺过氧化物酶抗体与妊娠结局的相关性

甲状腺自身抗体与甲减密切相关，TPOAb 是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异指标，也是亚临床甲减病因分析和预后评估的重要指标。TPOAb能够通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和致敏 T 细胞杀伤作用引起甲状腺滤泡损伤。

近年来越来越多的研究认为TPOAb阳性增加了不良妊娠结局的风险，本研究中SCH孕妇TPOAb阳性者未治疗组妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、产后出血、贫血等妊娠不良结局的发生率均高于治疗组，其中妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病的发生率两者相比差异有统计学意义，此结果提示提示TPOAb可能参与了孕早期SCH孕妇某些相关并发症的发生，尤其是在妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病方面，但通过甲状腺激素替代治疗，可明显改善SCH减伴TPOAb阳性孕妇的妊娠结局，治疗有积极意义。希腊的Karakosta等[8]研究认为TSH水平升高伴TPOAb阳性增加了妊娠期糖代谢异常的发生率 SCH与妊娠期糖尿病之间存在某种关联机制，可能与自身免疫相关。TPOAb阴性孕妇接受亚甲减治疗后其相关的妊娠不良结局较治疗前有所降低，其中早产的发生率较治疗前明显降低，差异有统计学意义。王少为等[9]在荟萃分析中指出妊娠合并甲状腺自身抗体阳性孕妇发生早产风险明显高于对照组(OR=1.47,95%CI:1.27～1.70)。本研究中样本量较小，考虑为样本量不足引起统计学差异，缺少直接证据明确TPOAb阴性接受甲状腺激素替代治疗后对妊娠结局的影响，有待扩大样本量后更多的研究证实。

综上所述，通过本次研究我们发现SCH在孕期女性中较为常见，早期筛查及定期产检调整药量至关重要。妊娠期SCH及合并TPOAb阳性与早产、妊娠期高血压、胎儿宫内窘迫、妊娠期糖尿病等妊娠不良结局相关，但通过及时有效的替代治疗可明显降低其发生率，孕期保持SCH孕妇甲功正常有重要意义。

[1]贺译平,贺同强,徐钊,等.妊娠20周前甲状腺功能异常对妊娠影响的研究[J].中国妇幼健康研究,2013,24(5):695-697,700.

[2]Nelson D B, Casey B M, McIntire D D,etal.Subsequent pregnancy outcomes in women previously diagnosed with subclinical hypothyroidism[J]. Am J Perinatol,2014,31(1): 77-84.

[3]中华医学会内分泌学分会, 中华医学会围产医学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J]. 中华围产医学杂志,2012,15(7): 385-403.

[4]Tudela C M, Casey B M, McIntire D D,etal.Relationship of subclinical thyroid disease to the incidence of gestational diabetes[J]. Obstet Gynecol,2012,119(5): 983-988.

[5]Erdogan M,Kösenli A,Ganidagli S,etal. Characteristics of anemia in subclinical and overt hypothyroid patients[J]. Endocr J,2012,59(3): 213-220.

[6]Thangaratinam S,Tan A,Knox E,etal.Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence[J]. BMJ,2011,342: d2616.

[7]Reid S M, Middleton P, Cossich M C,etal.Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism in pregnancy[J]. Cochrane Database Syst Rev,2010, (7): CD007752.

[8]Karakosta P, Alegakis D, Georgiou V,etal.Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancy are associated with increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes[J]. J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12): 4464-4472.

[9]王少为,李旻,褚德发,等.妊娠早期合并临床或亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺自身抗体阳性与早产发生风险的荟萃分析[J].中华妇产科杂志,2014,49(11):816-822.

[专业责任编辑：游川]

Correlation analysis of TPOAb and pregnancy outcomes of patients with subclinical hypothyroidism

WANG Yi-dan, XU You-di

(Department of Obstetrics, Nanjing First Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Nanjing 210006, China)

2015-10-13

王亦丹(1988-)，女，住院医师，硕士，主要从事产科临床工作。

徐友娣，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.009

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0308-04