黄葵胶囊治疗难治性肾病综合征的系统评价

王冬雪，张新茹，侯继秋，朱大胜（吉林大学第二医院药品管理部，吉林 长春 130041）

黄葵胶囊治疗难治性肾病综合征的系统评价

王冬雪，张新茹，侯继秋，朱大胜
（吉林大学第二医院药品管理部，吉林 长春 130041）

目的：系统评价黄葵胶囊治疗难治性肾病综合征的疗效及安全性。方法：全面检索黄葵胶囊治疗难治性肾病综合征的研究文献，对入选文献进行质量评价，采用RevMan5.2软件对提取的数据进行Meta分析。结果：最终有9个RCT，571例患者纳入研究。Meta分析显示，黄葵胶囊能降低难治性肾病综合征患者24 h尿蛋白［RR = 1.27，95%CI（1.16，1.40），P ＜ 0.000 01］；升高血清白蛋白［WMD = 2.43，95%CI（1.15，3.70），P = 0.000 2］；降低血胆固醇［WMD = - 1.96，95%CI（- 3.86，- 0.05），P = 0.04］；降低血肌酐［WMD = - 10.10，95%CI（- 17.01，- 3.19），P = 0.004］；在降低甘油三酯［WMD = - 0.10，95%CI （- 0.88，0.69），P = 0.81］和血尿素氮［WMD = - 1.61，95%CI（- 4.30，1.08），P = 0.24］方面与对照组相比差异无统计学意义。黄葵胶囊组不良反应发生率［RR = 0.94，95%CI（0.73，1.21），P = 0.64］与对照组相比差异无统计学意义。结论：目前小样本的RCT结果表明，黄葵胶囊能降低难治性肾病综合征患者24 h尿蛋白、血胆固醇、血肌酐，升高血清白蛋白，在降低甘油三酯、尿素氮上与对照组相似。黄葵胶囊并不增加患者不良反应发生率。该结论尚需设计严谨、高质量、大样本的RCT进一步证实。

黄葵胶囊；肾病综合征；系统评价

难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）是原发性肾病综合征中一种较为难治的类型，一般需要应用激素及免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂不良反应较多且重，有些患者不能耐受，临床应用有一定限制。近年来，中西医结合疗法因其副作用小，疗效肯定，价格便宜成为治疗肾脏疾病的热点。

黄葵胶囊是从黄蜀葵花中提取的总黄酮，具有抑菌、抗炎、抗肾小球的免疫炎症反应，降低尿蛋白，保护肾小球和肾小管功能等［1］作用，被广泛应用于RNS等多种肾脏疾病的治疗。黄葵胶囊药品说明书、相关临床指南及专家共识均未提示黄葵胶囊可用于RNS，但近年来大量的文献表明黄葵胶囊可用于RNS的治疗。本研究将在现有文献的基础上对黄葵胶囊治疗RNS的疗效和安全性进行系统评价，为其临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1检索策略

以“huangkui/okra/ambrette/abelmoschus moschatus、nephropathies/nephrotic syndrome”作为英文检索词，计算机检索PubMed、Embase、Medline、Cochrane图书馆；以“黄葵/黄葵胶囊、肾病/肾病综合征”作为中文检索词，计算机检索重庆维普数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库。收集已发表的黄葵胶囊治疗RNS的RCT。同时，手工追溯纳入研究的参考文献。

1.2纳入标准

（1）研究类型：收集已发表的关于黄葵胶囊治疗RNS的RCT。排除回顾性分析及非随机临床试验。限制语种为中文或英文。（2）研究对象：18岁以上成人RNS。RNS符合国际公认的诊断标准［2-3］。

1.3排除标准

（1）研究对象为动物或组织细胞；（2）儿童；（3）继发性肾病综合征；（4）没有设置对照组或试验方案非随机对照；（5）没有本研究设定的疗效判定指标；（6）单纯描述性研究、综述类文献、试验数据不明确者；（7）个案报道或病例数少的文献；（8）治疗组或对照组使用含黄葵成分的中药制剂或不明成分的中药制剂。

1.4方法学质量评估

采用改良的Jadad量表［4-6］对纳入文献的以下内容进行质量评价：（1）随机序列产生的方法；（2）随机分配方案隐藏的方法；（3）盲法情况；（4）退出和失访情况。总分1 ～ 7分，评分1 ～ 3分为低质量，评分4 ～7分为高质量。

1.5疗效评价指标

（1）干预措施：以空白或其他阳性药物为对照组，以黄葵胶囊加对照组为治疗组；两组均可应用一般或常规治疗，如休息、抗凝、降压、降脂等。疗程大于或等于4周。（2）结局指标：24 h尿蛋白缓解率、血清白蛋白水平、总胆固醇水平、甘油三酯水平、血肌酐水平、血尿素氮水平、不良反应发生率。

1.6统计学方法

将提取的文献数据录入到Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。分类变量（计数资料）应用相对危险度（RR）及其95%的可信区间（CI）表示，连续性变量（计量资料）应用加权平均差（WMD）及其95%CI表示。纳入研究间的统计学异质性分析采用χ2检验，若各研究间无异质性（P ＞ 0.10，I2＜ 50%），采用固定效应模型进行分析；若各研究间有异质性（P ≤ 0.10，I2≥ 50%），采用随机效应模型进行分析。P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献情况分析及方法学质量评价

初检出文献160篇，其中英文8篇，中文152篇。通过阅读文章题目、摘要，筛选出39篇文献，进一步阅读全文，最终获得9个RCT［7-15］纳入研究。纳入研究的基本信息情况详见表1。

纳入本研究的均为RCT，1个研究描述具体随机分配方法。所有文献均未描述分配隐藏和盲法的实施方法和过程。9个研究均详细描述了各组基线情况，经统计学分析差异无统计学意义。1个研究提及长期随访，其余研究均未提及。9篇文献Jadad评分均在3分以下。

2.2黄葵胶囊治疗RNS的有效性及安全性评价

2.2.1黄葵胶囊对24 h尿蛋白的影响 9项研究［7-15］均报道了24 h尿蛋白缓解率，共纳入571例患者，黄葵胶囊组288例，对照组283例，研究间无统计学异质性（P = 0.84，I2= 0%），应用固定效应模型分析，结果显示：［RR = 1.27，95%CI（1.16，1.40），P ＜ 0.000 01］，表明黄葵胶囊组降低24 h尿蛋白疗效优于对照组（见图1），差异有统计学意义。

图1　黄葵胶囊对24小时尿蛋白的影响森林图Fig 1 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on 24 hours urinary protein

2.2.2黄葵胶囊对血清白蛋白的影响 8个研究［7-13，15］报道了升高血清白蛋白的疗效，共纳入461例患者，黄葵胶囊组233例，对照组228例，研究间有统计学异质性（P = 0.000 3，I2= 74%），采用随机效应模型分析，结果显示：［WMD = 2.43，95%CI（1.15，3.70），P = 0.000 2］，表明黄葵胶囊组升高血清白蛋白疗效优于对照组（见图2），差异有统计学意义。

表1　纳入文献的基本情况Tab 1 Basic information of included studies

图2　黄葵胶囊对血清白蛋白的影响森林图Fig 2 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on serum albumin

2.2.3黄葵胶囊对血胆固醇的影响 3个研究［10-12］报道了降低血胆固醇的疗效，共纳入208例患者，黄葵胶囊组105例，对照组103例，研究间有统计学异质性（P ＜ 0.000 01，I2= 94%），采用随机效应模型分析，结果显示：［WMD = - 1.96，95%CI（- 3.86，- 0.05），P = 0.04］，表明黄葵胶囊组降低血胆固醇疗效优于对照组（见图3），差异有统计学意义。

图3　黄葵胶囊对血胆固醇的影响森林图Fig 3 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on blood cholesterol

2.2.4黄葵胶囊对甘油三酯的影响 3个研究［10-12］报道了降低甘油三酯的疗效，共纳入208例患者，黄葵胶囊组105例，对照组103例，研究间有统计学异质性（P = 0.005，I2= 81%），采用随机效应模型分析，结果显示：［WMD = - 0.10，95%CI（- 0.88，0.69），P = 0.81］，表明黄葵胶囊组降低甘油三酯疗效与对照组相似（见图4），差异无统计学意义。

图4　黄葵胶囊对甘油三酯的影响森林图Fig 4 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on triglyceride

2.2.5黄葵胶囊对血肌酐的影响 6个研究［7-8，11-13，15］报道了降低血肌酐的疗效，共纳入379例患者，黄葵胶囊组191例，对照组188例，研究间有统计学异质性（P ＜ 0.000 01，I2= 95%），采用随机效应模型分析，结果显示：［WMD = - 10.10，95%CI（- 17.01，- 3.19），P = 0.004］，表明黄葵胶囊组降低血肌酐疗效优于对照组（见图5），差异有统计学意义。

2.2.6黄葵胶囊对血尿素氮的影响 4个研究［11-13，15］报道了降低血尿素氮疗效，共纳入257例患者，黄葵胶囊组131例，对照组126例，研究间有统计学异质性（P ＜ 0.000 01，I2= 98%），采用随机效应模型分析，结果显示：［WMD = - 1.61，95%CI（- 4.30，1.08），P =0.24］，表明黄葵胶囊组降低血尿素氮疗效与对照组相似（见图6），差异无统计学意义。

图5　黄葵胶囊对血肌酐的影响森林图Fig 5 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on serum creatinine

图6　黄葵胶囊对血尿素氮的影响森林图Fig 6 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on blood urea nitrogen

2.2.7安全性评价 有3个研究［8，11，14］报道了治疗过程中不良反应的发生，共纳入246例患者，黄葵胶囊组122例，对照组124例，研究间无统计学异质性（P = 0.97，I2= 0%），采用固定效应模型，结果显示：［RR = 0.94，95%CI（0.73，1.21），P = 0.64］，表明黄葵胶囊组与对照组在治疗过程中不良反应发生率相似（见图7），差异无统计学意义。

图7　黄葵胶囊组与对照组不良反应发生率森林图Fig 7 Forest plot of Huangkui capsules on adverse reaction rate

2.3发表偏倚

对24 h尿蛋白定量评价的9个RCT采用漏斗图（见图8）分析，结果示24 h尿蛋白缓解率倒漏斗图示散点分布左右大致对称，表示存在较小的发表偏倚。

3 讨论

3.1纳入研究的方法学质量

本研究严格按照纳入标准筛选文献，故入选的文献试验设计严谨合理，评价项目同质性好，可信度高。纳入的文献基线相似性较好，但仍存在一定程度的偏倚风险。由于黄葵胶囊未在国外上市，纳入的文献均为公开发表的中文文献，可能存在一定的发表偏倚。

3.2系统评价结果的分析

降低24 h尿蛋白、升高血清白蛋白水平是临床上RNS的主要疗效指标。本系统评价结果显示，黄葵胶囊组降低24 h尿蛋白、升高血清白蛋白的疗效优于对照组，这与张程珑等［16］对黄葵胶囊治疗原发性肾病综合征的疗效评价结果相似。本研究结果进一步证明了黄葵胶囊用于RNS的广阔前景。

图8　黄葵胶囊组对24 h尿蛋白影响倒漏斗图Fig 8 Funnel plot of the influence of Huangkui capsules on 24 hours urinary protein

本研究还评价了黄葵胶囊对血胆固醇、甘油三酯、血肌酐、尿素氮的影响。结果表明，黄葵胶囊组降低血胆固醇、血肌酐的疗效优于对照组，黄葵胶囊组降低甘油三酯、尿素氮的疗效与对照组相似。其中黄葵胶囊对血胆固醇、尿素氮的疗效影响与张程珑等［16］研究的评价结果相似，但对血胆固醇、尿素氮的疗效影响与张程珑等［16］的评价结果相反，黄葵胶囊对血胆固醇、尿素氮的疗效需要更大样本、质量更高的RCT进一步证实。

本研究评价了黄葵胶囊不良反应发生率，结果表明，黄葵胶囊组的不良反应发生率与对照组相似。纳入的3篇文献246例患者中有118例患者发生了不良反应，除3例胃肠道不良反应为黄葵胶囊的不良反应外，其余均为糖皮质激素的不良反应。由于纳入的研究都将糖皮质激素设置成对照组，未用空白或安慰剂为对照组，在一定程度上弱化了黄葵胶囊不良反应的发生，因此黄葵胶囊组不良反应发生率与对照组相似的结论存在一定的局限性。

3.3本系统评价的局限性及展望

局限性：（1）纳入的文献均为中文、小样本的RCT，未描述研究设计随机化方法、随机分配方案的隐藏、盲法及退出失访，文献质量评分较低。（2）未用空白或安慰剂做对照组，且部分文献治疗组与对照组都加用了辅助治疗，如抗凝、降脂等，这些治疗会影响试验结果的准确性。（3）观察对象为18岁以上成人，未包括儿童及老年人。

与免疫抑制剂比较，近年来的文献表明黄葵胶囊治疗RNS疗效肯定，副作用小，患者耐受性好，价格便宜，此类研究具有一定的临床意义。但目前的研究质量较低，样本量小，尚需设计严谨、高质量、大样本的RCT做进一步的研究。

综上所述，目前小样本的RCT结果表明，黄葵胶囊治疗RNS的疗效和安全性均较好。其中，黄葵胶囊能有效降低RNS患者24 h尿蛋白、升高血清白蛋白、降低血胆固醇、降低血肌酐，但在降低甘油三酯、尿素氮方面与对照组相似。

［1］ 秦林，丛旭东.探讨黄葵胶囊的临床应用及机制［J］.中国中西医结合肾病杂志，2009，10（8）：730-731.

［2］ 黄欣，许冬梅.肾病药物治疗学［M］.北京：化学工业出版社，2010：157.

［3］ 彭家清，叶任高.难治性肾病综合征治疗进展［J］.国际泌尿系统杂志，1992，12（20）：72-75.

［4］ Jadad AR， Moore RA， Caoroll D， et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary？［J］. Control Clin Trials， 1996， 17（1）: 1-12.

［5］ 梁万年.医学研究方法学［M］.北京：人民卫生出版社，2002：451-486.

［6］ 马捷，刘莹，钟来平，等.Jadad量表与Cochrane偏倚风险评估工具在随机对照试验质量评价中的应用与比较［J］.中国口腔颌面外科杂志，2012，10（5）：417-422.

［7］ 夏桂志，刘海燕.疏血通注射液联合黄葵胶囊治疗难治性肾病综合征水肿疗效观察［J］.实用药物与临床，2010，13（5）：385-386.

［8］ 谭富媛，汪卫.黄葵胶囊治疗难治性膜性肾病的临床疗效观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2010，11（9）：819-820.

［9］ 谢华，林洪丽，陈淑妮，等.黄葵胶囊联合免疫抑制剂治疗激素抵抗肾病综合征的临床研究［J］.中国中西医结合肾病杂志，2010，11（12）：1106-1108.

［10］ 王英华，王祥生，刘志华.黄葵胶囊治疗成人难治性肾病综合征疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2010，19（16）：2001.

［11］ 王刚，胡金焕，高艳，等.健脾益肾方合黄葵胶囊治疗难治性肾病综合征53例临床观察［J］.河北中医，2011，33（2）：177-180.

［12］ 王峥，谢桂权.抗炎因子在原发性肾病综合征湿热证中的表达规律研究［J］.新中医，2011，43（11）：34-36.

［13］ 梁敏.黄葵胶囊治疗肾病综合征55例临床观察［J］.数理医药学杂志，2011，24（6）：717-718.

［14］ 余国标.黄葵胶囊联合健脾益肾方治疗55例难治性肾病综合征的临床疗效［J］.中国卫生产业，2012，9（23）：69.

［15］ 王站旗.黄葵胶囊联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征效果观察［J］.中国伤残医学，2013，21（11）：243-244.

［16］ 张程珑，蒋易容，张程玲，等.黄葵胶囊治疗成人原发肾病综合征的系统评价［J］.中国中西医结合肾病杂志，2012，13 （10）：891-894.

A systematic review of Huangkui capsules for the treatment of refractory nephrotic syndrome

WANG Dong-xue， ZHANG Xin-ru， HOU Ji-qiu， ZHU Da-sheng
（Department of Pharmacy， the Second Hospital of Jilin University，Changchun 130041， China）

Objective: To evaluate the efficacy and safety of Huangkui capsules for the treatment of refractory nephrotic syndrome. Methods: The randomized controlled trials （RCTs） about Huangkui capsules for refractory nephrotic syndrome were retrieved； the quality of those RCTs was evaluated. Meta-analysis of those studies was carried out by RevMan 5.2 statistical software. Results: A total of 9 RCTs were included， involving 571 patients. Results of meta-analysis showed Huangkui capsules could reduce 24 h urine protein ［RR = 1.27， 95%CI（1.16， 1.40）， P ＜ 0.000 01］； elevate serum albumin ［WMD = 2.43， 95%CI（1.15， 3.70）， P = 0.000 2］； reduce blood cholesterol ［WMD = - 1.96， 95%CI（- 3.86， - 0.05）， P = 0.04］； reduce serum creatinine ［WMD = - 10.10，95%CI（- 17.01， - 3.19）， P = 0.004］. Compared to the control group， there was no statistical significance on reducing triglyceride ［WMD = - 0.10， 95%CI（- 0.88， 0.69）， P = 0.81］ and urea nitrogen ［WMD = - 1.61， 95%CI（- 4.30， 1.08）， P = 0.24］ in Huangkui capsules group. There was no significant difference in adverse effects rate ［RR = 0.94， 95%CI（0.73， 1.21）， P = 0.64］ between Huangkui capsules group and control group. Conclusion: According to the results of small sample RCTs， Huangkui capsules could reduce 24 h urine protein， blood cholesterol， serum creatinine， and improve serum albumin. Compared to control group， Huangkui capsules could not reduce triglyceride and urea nitrogen. There was no significant difference in adverse effects rate between Huangkui capsules group and control group. However， because of the low methodological quality of the trials enrolled in the study， the welldesigned， large-scale and high-quality RCTs are required to confirm the conclusion.

Huangkui capsules； Refractory nephrotic syndrome； Systematic review

R969.4

A

1672 - 8157（2016）04 - 0201 - 05

朱大胜，男，主任药师，主要从事药事管理及临床药学工作。E-mail：ds-zh2007@163.com

王冬雪，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：317545778@sina.com

2016-03-24

2016-06-20）