肝衰竭预后模型研究新进展

倪清涛　综述，杨永峰　审校

肝衰竭预后模型研究新进展

倪清涛综述，杨永峰审校

肝衰竭患者并发症多，病死率高，及时准确评估肝衰竭患者预后，对于治疗方案的选择和治疗过程的把握十分重要，并最终改善肝衰竭患者的预后。本文对近几年出现的新的肝衰竭预后模型进行了综述，包括MELD评分、SOFA评分、改良的SOFA评分、ALFED模型，并提出了一个新的急性肝衰竭预后评分模型的优缺点和运用条件。另外，对新出现的肝衰竭生物标志物进行了归纳和总结。

肝衰竭；预后；模型；生物标志物

【Abstract】There are many complications in patients with liver failure，which might lead to high mortality.Assessing the prognosis of patients with liver failure in time and accurately is very important for this kind of patients.Here we reviewed the new models in recent years，including the advantages，disadvantages and the use of conditions of MELD score，SOFA score，improved SOFA score，and ALFED model.We also discussed some new biological markers of liver failure.

【Key words】Liver failure；Prognosis；Model；Biological markers

肝衰竭是指当肝脏受到多种因素（如病毒感染、酒精中毒、药物损伤等）引起严重损害时，造成肝细胞大量坏死，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，进而出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。在我国，以病毒性肝炎为主要病因的肝衰竭十分常见，患者的预后也不尽相同，因此准确评价肝衰竭患者的预后，不仅有助于医疗人员制定和选择适当的治疗策略，把握患者病情的发展，最终有利于降低肝衰竭患者的病死率。目前，肝衰竭尚缺乏敏感、可靠的临床评估指标或体系[1]。临床常用的多因素预后评价模型如Child-Turcotte-Pugh评分（CTP）、皇家医学院医院（King’s college hospital，KCH）标准、终末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）、序贯器官衰竭评估（Sequential organ failure assessment，SOFA）等，以及单因素指标如血清胆红素（TBil）、凝血酶原时间（PT）、血肌酐、胆碱酯酶、血脂、血清钠等对肝衰竭预后评估和判断均有一定的价值，可在临床参考应用[1]。除此以外，一些新的生化指标或生物标志物陆续被发现与肝衰竭程度相关，这些新的标志物有利于肝衰竭预后模型的不断完善。

1　肝衰竭多因素预后评价模型

如何准确地预测肝衰竭患者的预后一直是近年来肝病学研究的热点问题。一些过去临床上常用的经典预后评价模型如CTP评分，主要应用于失代偿期肝硬化患者，但部分指标主观性较强，如腹水的评分会因评分者不同而容易引起结果的偏差。另外，简化急性生理学评分（Simp lified acute physiology score，SAPSⅡ)和急性生理功能和慢性健康状况评分Ⅱ/Ⅲ（APACHEⅡ/Ⅲ评分系统）是欧美国家重症监护病房（Intensive care unit，ICU）用来评价多脏器衰竭的主要指标，其在评价肝衰竭患者预后的价值有限。KCH标准是目前药物性肝功能衰竭的首选的预测模型，主要适用于对乙酰氨基酚引起的药物性肝衰竭，也是最常用的评价急性肝衰竭预后和急症肝脏移植的参考标准之一。国外有研究表明KCH标准具有很强的特异性和阳性预测值，而阴性预测值很低，认为早期肝衰竭使用KCH标准对决定是否需要进行肝移植有价值，不能较好地预测肝衰竭患者的生存情况[2]。由此可见，经典的肝衰竭模型仍存在许多不足之处。本文将着重介绍近几年出现的较常用的肝衰竭预后模型。

1.1MELD评分2001年，美国Moyo Clinic的Malinchoc和Kamath对231例行经颈静脉肝内门体分流手术的患者,利用Cox回归的统计学方法，构建了终末期肝病预后判断的模型，即MELD评[3，4]。该模型包含四个指标：血清肌酐、总胆红素、凝血酶原时间的国际标准化比值和肝硬化的病因，由这四个指标组成的生存风险预测公式为：MELD评分=3.8×In [胆红素（mg/L）]+11.2×In（INR）+9.6×In[肌酐（mg/L）]+6.4（病因：胆汁性或酒精性为0；其他为1）。较之前的CTP评分相比，MELD评分减少了主观指标，并引入了血肌酐，加入了肾功能指标，且更具有科学性。以MELD评分为基础的肝脏移植分配政策，导致了等候肝移植患者名单中的新注册人数和病死率降低，缩短了等待时间，并增加了移植生存率。MELD评分在预测内科重症加强护理病房（Medical intensive care unit，MICU）的重症肝硬化病人的28 d和1 a病死率方面均有非常好的价值[5]。MELD评分≥23.5与急性肝衰竭(Acute liver failure,ALF)患者预后差有关。此外，KCH或全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）评分≥3及MELD评分≥23.5，预测患者病死率高较准确[6]。MELD评分≥26是预测慢性肝功能衰竭患者食管静脉曲张出血的指标之一[7]。MELD评分≥30是无肝移植的暴发性肝衰竭病死率的唯一独立危险因子[8]。一项多变量分析显示，不良预后因素包括最初的高MELD评分（≥28）、入院时中度至重度腹水和住院期间肝性脑病加重（≥III级）。生存患者在入院后第七天MELD评分与基线水平相比显著下降[9]。一项Meta分析的研究显示，KCH更准确地预测对乙酰氨基酚相关肝衰竭（Acetaminophen-associated acute liver failure，AALF）住院患者的病死率，而MELD评分更准确地预测非对乙酰氨基酚相关肝衰竭（Non-associated acute liver failure NAALF）患者的病死率，且MELD评分不能代替KCH在预测患者AALF住院病死率，但可能对NAALF有预测作用[10]。印度的Murugesh M et al研究表明，与CPT评分或CPT+ creatinine（CPTC）评分相比，MELD评分预测酒精性肝病1、3、6个月病死率更为可靠[11]。

顽固性腹水和低钠血症可影响肝衰竭患者预后。有学者将这两项指标引用到MELD评分，构建了改良的MELD评分，结果表明MELD-Na评分在评价肝功能衰竭预后方面优于MELD评分[12]。一种结合年龄和肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）的改进型MELD评分模型比其他模型在预测3个月病死率方面有更好的效果[13]。

1.2SOFA评分1994年12月由欧洲重症监护学会( European society of intensive care medicine，ESICM）制定了序贯器官衰竭估计评分体系SOFA[14]，具体评分方法见表1。SOFA评分系统用于器官功能不全或衰竭的分级系统，包括呼吸、肝脏、凝血、心血管、神经和肾脏等系统，评分>12分时提示预后不良，具有良好的评估器官衰竭严重程度及判断预后的功能[15]。近来研究显示,它不仅可用在预测感染性休克患者,而且在创伤、心血管疾病方面，都有良好的预测作用[16]。SOFA评分在预测MICU重症肝硬化患者28 d和1 a病死率也均有非常好的表现[5]。

表1　SO FA评分[19]

1.3改良的SOFA评分一项在2009～2012年统计了62例入住ICU的酒精性肝病患者的研究表明，住ICU的酒精性肝病患者病死率较高，纳入乳酸的SOFA评分在当天和以后各个时间点均提供了最准确的预测[17]。2013年，欧洲肝病学会慢性肝衰竭合作组在SOFA评分基础上建立了慢性肝衰竭-SOFA（Chronic liver failure-SOFA，CLIF）评分，具体评分方法见表2[18]。定义器官衰竭是慢加急性（亚急性）肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）诊断标准之一，认为ACLF与肝硬化急性失代偿期28 d内病死率的明显不同。在原有的SOFA评分基础上，凝血系统中用凝血酶原时间国际标准化比值（INR）代替原先的血小板计数，神经系统评分标准中用HE分级代替格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS），并且需要使用血管加压素及肾脏替代治疗[19]。Pan et al前瞻性研究记录和分析了曾住在消化内科ICU病房的250例肝硬化患者，发现CLIF-SOFA和ACPACHE III评分为6个月内病死率的独立预测因素。受试者工作特征曲线下面积分析显示，CLIF-SOFA评分有最好的区分能力。CLIF-SOFA评分≤11与CLIF-SOFA评分>11的ICU住院患者累计6个月生存率显著不同，他们得出结论：无论是CLIF-SOFA或APACHEⅢ评分，对重症肝硬化患者的预后都是良好的评价工具[17]。McPhail MJ et al的一项研究表明SOFA和CLIF-SOFA评分在ICU的第一周预测患者生存的能力相似，都高于APACHE II或MELD评分[20]。

表2　CL I F-SO FA评分[19]

1.4急性肝衰竭早期动态模型Kumar et al于2012年构建了急性肝衰竭早期动态模型（Acute liver failure early dynamic，ALFED模型），它不同于其他模型针对某一时刻的静态分析，而是根据患者指标动态变化进行预测。该模型基于预测变量的水平处于高值，或3天以上上升至明显临界值，包括血氨、血清胆红素、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）和肝性脑病>II级，该研究前瞻性观察显示出ALFED模型具有很好的预测能力，分数越高，病死率越高，有较高的预测特异度和灵敏度，优于MELD和KCH评分标准[21]。但该模型尚未得到其他文献验证及进一步使用报道。

1.5新的急性肝衰竭预后评分模型2012年日本学者Takafum Naiki et al认为当前确定急性肝衰竭患者肝移植指证的准则为1996年出版，准确度已经下降，因此他们建立了一个新的预测急性肝衰竭患者预后的模型[22]。研究包括1096例ALF患者，主要有6个参数：即肝性脑病、凝血酶原时间、血清总胆红素、直接与总胆红素水平比值、外周血血小板计数和肝萎缩的存在。当患者总得分为5以上时，其预后判定为“死亡”。预测准确性较高，可以确定为肝移植的指证，但还需要进一步的临床验证。

2　肝衰竭单因素预后模型

目前公认的与肝衰竭预后相关的指标有凝血酶原活动度（Prothrombin time activitypercentage，PTA）、凝血酶原时间国际化比率、血肌酐。一些与肝病相关的标志物也对肝衰竭预后判断有潜在的应用价值，如肝细胞凋亡或坏死相关标志物血浆或血清球蛋白、凝溶胶蛋白、M65/M 30抗原、细胞色素C；肝细胞增殖和再生相关标志物：卵泡抑素/激活素A（Follistatin/ activin A，F/A）比值、衰老标记蛋白30（Senescence marker protein 30，SMP30）、干细胞因子（Stem cell factor，SCF）、促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）、白细胞来源的趋化因子2（Leukocyte cell-derived chemotaxin 2，LECT2）；免疫相关生物标志物：CD163和CD154、人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）-DR、凝血因子、m icroRNAs（miRNAs）、S100b、肌钙蛋白Ⅰ等[23]。美国急性肝衰竭研究小组（Acute Liver Failure Study Group，ALFSG）最近的一项研究结果显示，单纯高AFP水平并不与好的预后相关，而入院后3 d AFP水平比入院时升高的患者预后较好[24]。高水平的胆红素能够预测慢加亚急性肝衰竭短期病死率[25]。乳酸盐水平与全身炎症反应综合征和多脏器衰竭的程度有关[26]。重症肝硬化患者蛋白尿与肝硬化的并发症增加、重症病房病死率增多和短期不良预后有关[27]。有研究表明，急性肝衰竭动脉血氨明显高于对照组，是发展严重肝性脑病和颅内高压的独立危险因子。动脉血氨＞100μmol/L提示严重肝性脑病发生的准确性为70%；与MELD评分结合后，增加了预测的特异性和准确性[28]。有文献指出中性粒细胞/淋巴细胞比值与慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭患者预后相关，并且比值上升提示8周内预后不良。NLR≤2.36和临界值>6.12均是预测慢加亚急性肝衰竭患者死亡的有效标志[29]。一项研究表明在慢性乙型肝炎急性发作期血浆IL-10水平可以早期预测预后[30]。一项对69例急性肝衰竭患者进行的回顾性分析得出结论：ICGR15-MELD模型在预测短期预后方面优于吲哚氰绿清除试验（ICGR15）[31]。抗核膜糖蛋白（Gp210）抗体可以预示肝衰竭的发生；抗着丝点抗体预示着门脉高压和腹水[32]。G蛋白偶联型胆汁酸受体Gpbar1（TGR5）等标志物也显示了对肝衰竭的潜在预后价值[31]。Nonmercaptalbumin-2（HNA2）是慢性氧化应激的标志物，涉及到肝功能障碍和肝硬化，可能是一种新的慢性肝病的生物标记[34]。半乳凝集素-3（Galectin-3）上调可能是促进肝组织修复的保护性因素，血清galectin-3水平与肝衰竭患者预后密切相关[35]。CD4+CD25+Treg细胞为调节性T细胞，可能为影响慢加亚急性肝衰竭患者疾病进展及预后的重要保护因素，而Th17细胞和IL-6为影响ACLF疾病进展和预后的危险因素[36]。有研究表明，肝衰竭患者初始前白蛋白变化率（PALB）明显比正常值低,随着病情加重而降低，并且病情预后与PALB变化率相关。大部分PALB快速升高者预后好；反之患者预后差[37]。血浆白介素-22（IL-22）水平有望作为判断ACLF患者预后和疾病转归的预测因子[38]。

3　小结

早期及时地判断肝衰竭患者的预后有助于治疗方案的选择，其相关研究始终处于肝病研究的热点。但由于肝衰竭病因多、临床表现差异大、并发症多，目前临床上使用的肝衰竭预测模型仍存在不少问题，无法做到面面俱到，新的肝衰竭模型有待进一步的临床验证。理想中的预后模型应当既方便在临床上使用，又能准确地反映肝衰竭患者的预后情况。因此，在原有的预后模型基础上加入新的生物指标，将是今后肝衰竭预后模型发展的主要趋势。

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（收稿：2015-10-15）

（本文编辑：陈从新）

Insight in to the study of prognosis model for patients with liver failure

Ni Qingtao,Yang Yongfeng.Medical School of Southeast University，Department of Liver Diseases，Nanjing Second Hospital，Affiliated to Southeast University，Nanjing 210009，Jiangsu Province，China

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

210003南京市东南大学医学院感染病学研究生（倪清涛）；附属南京市第二医院肝病科（杨永峰）

倪清涛，女，25岁，硕士研究生。主要从事慢性乙型肝炎病毒感染及相关疾病的防治研究

杨永峰，E-mail:yyf1997@163.com