成人种痘样水疱病样EB病毒相关淋巴细胞增生性疾病三例

张秋鹂　汪　旸　涂　平

成人种痘样水疱病样EB病毒相关淋巴细胞增生性疾病三例

张秋鹂汪旸涂平

3例均为成年女性患者，全身可见对称性分布的红色丘疹、水疱、结节、坏死结痂及凹陷性瘢痕，伴有发热、淋巴结肿大等系统症状。组织病理学示:真皮内淋巴样细胞浸润，部分围绕血管周围浸润。血清中EB病毒抗体IgG阳性，外周血淋巴细胞有高拷贝的EB病毒DNA。患者外周血免疫分型示异常成熟T细胞增生。

EB病毒； 种痘样水疱病样； 淋巴细胞增生性疾病

种痘样水疱病样EB病毒相关淋巴细胞增生性疾病（Hydroa vacciniforme-like Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder，EBV+HV-like LPD）由Iwatsuki等［1］在2000年提出，作为EB病毒相关的淋巴细胞增生性疾病的亚型，其皮疹类似种痘样水疱病（Hydroa vacciniforme，HV），但疾病过程和预后与HV不同。EBV+HV-like LPD好发于儿童，但也可见于成人。现总结3例我科经临床和组织病理、免疫组化等确诊的成人型EBV+HV-like LPD。

临床资料 病例1，女，22岁。因全身反复皮疹10年，伴痛痒来我科就诊。患者10年前面部出现散在丘疹、丘疱疹，黄豆大，伴坏死及结痂，皮疹消退后遗留凹陷性瘢痕。皮疹逐渐累及全身，反复发作。5年前开始有反复发热，体温最高39.6℃。1年前右侧大腿出现肿物，伴溃疡及瘢痕形成。曾诊为种痘样水疱病，予糖皮质激素和羟氯喹治疗，皮疹可控制。糖皮质激素减量时皮疹复发。既往肺结核史，已愈。家庭成员无类似病史。

皮肤科检查:面部、颈部及四肢可见对称性泛发红色丘疹、结节，表面坏死结痂，以及大量大小不一的凹陷性瘢痕。右侧腹股沟区可见浸润性暗红色斑块，质硬，表面可见瘢痕和溃疡。左膝关节伸侧亦可见红色斑块及结痂。（图1a～c）

皮肤组织病理示:表皮增生，上皮脚延长；真皮内可见少量小淋巴细胞呈片灶状浸润，部分围绕血管及附属器浸润，伴真皮胶原纤维增生、组织细胞浸润及毛细血管增生。免疫组化:CD3++、CD4++、CD8++、CD68+、TIA-1+++、GranzymeB-、CD30-、CD20-、CD56-、EBER+，Ki67＜5%。实验室检查:血常规白细胞计数3.5×109/L，淋巴细胞计数0.7×109/L；尿蛋白+；血谷丙转氨酶54 U/L；谷草转氨酶为76 U/L；血EB病毒IgM抗体（-）、IgG抗体＞750 U/mL（正常＜25 U/mL）；外周血淋巴细胞EB病毒核酸定量（EBVDNA）6.87×106copies/mL（正常＜500 copies/mL）。外周血流式细胞免疫分型:外周血中可见部分CD4和CD8双阳性细胞，占外周血有核细胞的1.75%，考虑为异常成熟T淋巴细胞。浅表淋巴结B超示:双侧腋窝及腹股沟区多发淋巴结增大，淋巴结结构尚清楚，最大约2.6 cm×1.2 cm。胸片及腹部B超未见明显异常。

［1］Iwatsuki K，Xu Z，Ohtsuka M，et al.Cutaneous lymphoproliferative disorders associated with Epstein-Barr virus infection:a clinical overview［J］.J Dermatol Sci，2000，22（3）: 181-195.

［2］Hall LD，Eminger LA，Hesterman KS，et al.Epstein-Barr virus:dermatologic associations and implications:part I.Mucocutaneous manifestations of Epstein-Barr virus and nonmalignant disorders［J］.J Am Acad Dermatol，2015，72（1）:1-19.

［3］Williams H，Crawford DH.Epstein-Barr virus:the impact of scientific advances on clinical practice［J］.Blood，2006，107（3）:862-869.

［4］Thorley-Lawson DA，Gross A.Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas［J］.New England J Med，2004，350（13）:1328-1337.

［5］Cohen JI，Kimura H，Nakamura S，et al.Epstein-Barr virus -associated lymphoproliferative disease in non-immunocompromised hosts:a status report and summary of an international meeting，8-9 September 2008［J］.Ann Oncol，2009，20（9）:1472-1482.

［6］Park S，Ko YH.Epstein-Barr virus-associated T/natural killer-cell lymphoproliferative disorders［J］.J Dermatol，2014，41（1）:29-39.

［7］Sabattini E，Bacci F，Sagramoso C，et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008:an overview［J］.Pathologica，2010，102（3）:83-87.

［8］Eminger LA，Hall LD，Hesterman KS，et al.Epstein-Barr virus:dermatologic associations and implications:part II. Associated lymphoproliferative disorders and solid tumors［J］. J Am Acad Dermatol，2015，72（1）:21-34.

［9］Lorenzo Cerroni.Skin lymphoma:The illustrated guide［M］. 4th ed.New Jersey:Wily-Blackwell，2014.107-113.

［10］Gotoh K，Ito Y，Shibata-Watanabe Y，et al.Clinical and virological characteristics of 15 patients with chronic active Epstein-Barr virus infection treated with hematopoietic stem cell transplantation［J］.Clin Infect Dis，2008，46（10）:1525 -1534.

（收稿:2015-09-18）

Hydroa vacciniforme-like EB virus-associated lymPhoProliferative disorder in adults:three cases re-Port

ZHANG Qiuli，WANG Yang，TU Ping.

Department of Dermatology and Venerology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China Corresponding author:WANG Yang，E-mail:yangwang_dr@bjmu.edu.cn TU Ping，E-mail:tup0207@sina.com

Three female patients presented with red papules，blister，nodules，scab and depressed scar all over the whole body symmetrically，with systemic symptoms including fever and lymphadenectasis.Biopsy of the skin lesion showed dense infiltration constituting of lymphoid cells in dermis.High titers of IgG antibody to EBV antigen，high copies of EBV-DNA and abnormal lymphocyte immunotype were identified in the sera of the three patients.

EBV；hydroa vacciniforme-like；lymphoproliferative disorder

北京大学第一医院皮肤科，北京，100034

汪旸，E-mail:yangwang_dr@bjmu.edu.cn
涂平，E-mail:tup0207@sina.com

治疗及随访:予重组人干扰素α-2b（IFNα-2b）300万IU每周3次肌肉注射，联合醋酸泼尼松5 mg日1次口服治疗。病情稳定无新发皮疹。但患者2015年初自行停药后皮疹复发，目前仍在随访中。

病例2，女，39岁。因躯干、四肢反复丘疹、水疱、结节5年来我科就诊。患者5年前开始四肢出现散在蚕豆大结节，略疼痛，伴周身乏力。皮疹逐渐增多，累及面颈部、躯干，伴坏死、结痂，遗留凹陷性瘢痕。皮疹反复发作，且与日晒无关。外院曾诊为“淋巴瘤样丘疹病”，予“甲氨蝶呤每周10 mg，泼尼松每日20 mg”治疗，疗效欠佳。近1个月皮疹加重，伴间断发热，体温最高40℃。既往体健。家庭成员无类似病史。

皮肤科检查:周身可见对称性分布的大量黄豆至蚕豆大红色丘疹、水疱及结节，表面可见坏死结痂，以及大量黄豆至蚕豆大凹陷性瘢痕。（图1d～f）

图1种痘样水疱病样淋巴细胞增生性疾病患者临床表现

1a～c:患者1面部、躯干、上肢广泛丘疹、丘疱疹伴结痂、坏死及萎缩性瘢痕；1d～f:患者2颈部、背部、双手背广泛丘疹、水疱伴坏死及萎缩性瘢痕；1g～i:患者3面部肿胀、多发红斑、丘疹及丘疱疹，伴萎缩性瘢痕，躯干腋下可见淡红色斑片、斑块、丘疹、结节伴坏死及色素沉着

皮肤组织病理示:表皮中央破溃坏死，真皮内可见小至中等大淋巴细胞呈片灶状增生、浸润，部分细胞有异型，部分围绕血管及附属器浸润，伴较多中性粒细胞及嗜酸粒细胞浸润。免疫组化:CD3++、CD4 +、CD8+、TIA-1+++、GranzymeB-、CD30-、CD20-、CD56-、EBER+。实验室检查:血常规单核细胞计数1.2×109/L，单核细胞百分比18.4%；尿常规、肝肾功无明显异常；血EB病毒IgM抗体（-）、IgG抗体＞750 U/mL；外周血淋巴细胞 EB病毒核酸定量（EBVDNA）1.44×107copies/mL。外周血流式细胞免疫分型:外周血中可见部分CD4和CD8双阳性细胞，占外周血有核细胞11.19%，考虑异常成熟T细胞可能性。浅表淋巴结B超:双侧腋窝多发淋巴结增大，结构清楚，最大者约1.6 cm×0.7 cm。胸片及腹部B超未见明显异常。

治疗及随访:予IFNα-2b 300万IU每周3次肌肉注射治疗。皮疹控制可，自行停药后皮疹复发。

病例3，女，40岁。因面部皮疹伴痛痒1年半，泛发全身4个月来我科就诊。患者1年半前无明显诱因面部出现片状红斑、丘疹、水疱，伴瘙痒，曾诊为湿疹并予泼尼松30 mg/日口服治疗，皮疹消退。糖皮质激素逐渐减量至10 mg/日时，面部皮疹复发并伴面部肿胀、发热、口腔溃疡等不适。4个月前皮疹泛发全身。既往体健。家庭成员无类似病史。

皮肤科检查:面部肿胀，面颈部多数红色丘疹、丘疱疹及水疱，伴坏死及结痂，躯干、四肢对称性分布浸润性斑块，部分表面可见坏死结痂，周身可见色素沉着及大小不等的凹陷性瘢痕（图1g～i）。

皮肤组织病理示:表皮内多发水疱形成，表真皮界线不清，皮肤全层可见小至中等大小淋巴细胞呈片灶状浸润，部分细胞有异型性，伴浆细胞、嗜酸粒细胞及组织细胞（图2a、b）。免疫组化:CD3+++（图2c）、CD4+++（图2d）、CD8++（图2e）、TIA-1+、CD56+、GranzymeB-、CD30-、CD20-、EBER+（图2c～f），Ki67 10%～20%。实验室检查:血常规白细胞计数2.8× 109/L，淋巴细胞计数1.0×109/L；尿常规、肝肾功无明显异常；血EB病毒IgM抗体（-）、IgG抗体＞750 U/ mL；外周血淋巴细胞EB病毒核酸定量（EBV-DNA）1.43×106copies/mL。外周血流式细胞免疫分型: CD3+CD8+细胞比例增高，CD4/CD8为0.72（正常2～3），其它各系免疫表型未见异常。骨髓穿刺及活检未见异常。浅表淋巴结B超:双侧颈部、腋窝及腹股沟多发淋巴结增大，结构清楚，最大者约1.8 cm×0.7 cm。胸片及腹部B超未见明显异常。

图2种痘样水疱病样淋巴细胞增生性疾病患者皮损组织病理及免疫组化

2a:表皮内多发水疱，表真皮界线不清，明显的淋巴细胞进入表皮，真皮全层淋巴样细胞浸润（HE，×40）；2b:血管侵袭明显，可见红细胞外溢，淋巴样细胞、嗜酸细胞浸润，部分淋巴细胞有异型性（HE，×100）；2c～e:浸润细胞CD3（+），CD4（+），CD8（+）（SP，×100）；2f:原位杂交显示淋巴细胞散在的EBER（+）（×40）

治疗:予IFNα-2b 500万IU每周3次肌肉注射治疗，联合醋酸泼尼松15 mg日1次，口服治疗。病情稳定无新发皮疹，目前仍在随访中。

病例资料总结:3例患者慢性病程，反复迁延，其中2例患者成人期发病，1例患者儿童期发病，但均迁延至成人期。皮疹以面颈部为著，1例患者出现明显的面部肿胀；3例患者皮损均累及非曝光部位。皮疹形态以丘疹、水疱、伴坏死、结痂为主，愈后均遗留凹陷性瘢痕；此外，1例患者出现较大的皮肤肿块，1例患者躯干部出现斑片及斑块性皮损，类似于MF的临床表现。3例患者在发病期间均伴有间断发热及多发淋巴结肿大。组织病理上的共同特征为表皮明显的界面改变及淋巴细胞亲表皮性；真皮内淋巴细胞浸润为主，淋巴细胞围绕血管周围及皮肤附属器周围，部分细胞可见异型性。免疫组化示浸润的细胞主要为T细胞来源，为CD4+及CD8+T细胞的混合浸润，1例患者同时伴有CD56+的NK细胞。原位杂交显示散在的浸润细胞EBER+。实验室检查中，2例患者出现外周血白细胞及淋巴细胞总数降低，1例患者出现肝酶的升高。3例患者血清中均能检测到高滴度的EBV-IgG抗体，外周血淋巴细胞中可检测到高拷贝数的EBV-DNA（1.43×106～1.44×107copies/mL），说明EB病毒在患者淋巴细胞中的慢性活动性复制。3例患者外周血中淋巴细胞均出现异常的免疫表型，其中2例患者出现异常的CD4+CD8+双阳性的T细胞，1例患者出现CD8+与CD4+T细胞的比例倒置。

讨论 Epstein-Barr病毒（EBV），亦称为人疱疹病毒4（Human herpesvirus-4，HHV-4），属于疱疹病毒家族，全世界 95%的成人携带 EBV的感染［2］。EBV是人类所知第一个能导致肿瘤的病毒，并且与越来越多的淋巴细胞增生性疾病、自身免疫性疾病相关，因此日益受到临床重视［3］。EBV具有嗜B细胞特性，但EBV亦能侵犯T细胞、NK细胞以及上皮细胞。EBV原发感染B细胞后，激活体内免疫系统杀伤EBV感染的细胞，因此在绝大部分免疫功能正常的人群中，EBV长期处于潜伏状态，直到在某些因素的作用下病毒复制再次被激活［4］。EBV引起淋巴细胞增生性疾病的确切发病机制仍不清楚，但EBV基因组能够编码一系列不同的病毒蛋白，这些蛋白通过一系列基因调控参与免疫反应、肿瘤发生的生物学进程［5］。

EBV相关的淋巴细胞增生性疾病（Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder，EBV+LPD）按感染细胞不同分为B淋巴细胞增生性疾病或T/NK细胞增生性疾病。其中EB病毒相关的T/NK细胞增生性疾病为一病谱，细胞可为单克隆增生，也可为多克隆增生，疾病的生物学进程也有良性、交界性和恶性之分［6］。主要包括HV、HV样淋巴细胞瘤、蚊虫叮咬超敏反应、儿童系统性EBV+T淋巴细胞增生性疾病。2008年WHO将HV样淋巴细胞瘤、儿童系统性EBV+T细胞增生性疾病纳入淋巴造血组织肿瘤分类中［7］。EBV+HV-like LPD由Iwatsuki等［1］在2000年首次提出，常见于亚裔和拉丁裔儿童。皮损类似HV，但常伴有坏死和瘢痕，以及面部、手足肿胀。皮损不但累及暴露部位，在非暴露部位也可发生。患儿多伴有EB病毒持续复制，EB病毒IgM、IgG抗体滴度持续升高，外周血病毒DNA载量升高，并有长期间断发热、肝脾、淋巴结肿大等慢性活动性EB病毒感染症状，严重者还可出现嗜血现象［2，8］。皮损组织病理可见组织中有大量淋巴细胞浸润，部分细胞可有明显异型性，血管受瘤细胞侵袭明显，免疫组化提示浸润细胞多为T细胞、NK细胞来源。

本病成人较少见，3例患者早期均被误诊。组织病理学上部分淋巴细胞围绕血管周围浸润，从而造成血管损伤，引起临床上坏死、结痂、瘢痕。本文3例患者腹部B超均未见肝脾肿大，淋巴结肿大程度较轻，考虑皮病反应性可能性大，3例患者系统受累较轻。

值得注意的是，病例1和病例3出现外周血白细胞及淋巴细胞数量的降低，考虑与EBV感染引起的淋巴细胞被杀伤有关。病例1和病例2外周血细胞免疫分型均可见同时表达CD4和CD8的异常成熟T淋巴细胞亚群，我们认为这些双阳性的异常T细胞为EBV感染的细胞，EBV可能通过基因组调控淋巴细胞表面抗原的异常表达。病例3外周血细胞免疫分型可见CD4/CD8倒置，我们考虑异常增多的CD8细胞是活化的细胞毒性T细胞。细胞毒性T细胞以溶细胞性的或者潜伏的EBV为靶点，通常在EBV的感染清除过程中起到主要作用。本文病例3皮损中有CD56+NK细胞的浸润，亦支持该患者活化的细胞免疫功能。

本病尚无标准化治疗方案，抗病毒治疗对本病治疗效果欠佳，多采用干扰素、糖皮质激素、环孢素、化疗药物（如依托泊苷等），免疫治疗对部分患者有效，但停药或减量后反复发作［9］。本文3例患者干扰素和糖皮质激素治疗有效，但减药或停药后均复发。近年来有学者采用造血干细胞移植术治疗本病，可以清除患者EBV感染的细胞并重建EBV特异性细胞免疫，但移植术后5年生存率只有50%～64%［10］。本病尚无公认的预后相关因素，目前认为患者病情严重程度与EBV感染活跃程度有关。发病年龄＞8岁、合并血液系统症状、T细胞来源及系统损害是影响预后的主要危险因素。本病尚需要积累更多资料，深入研究患者外周血淋巴细胞亚型、基因变异等与病情演变、预后的关系，为未来治疗和预防本病奠定基础。