甲氨蝶呤鞘内注射治疗脑膜癌病疗效和安全性的临床观察

吴熙 李峻岭 肖建平 杨渤彦 于雷 吴晓明 万经海 徐海燕 孔建新

脑膜癌病是恶性肿瘤细胞弥漫性或多灶性浸润软脑膜和脑脊膜。大约3%-5%的实体瘤患者出现脑膜转移，常见于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤，其中原发肺癌者占13%-29%[1]。脑膜癌病病情进展迅速，缺乏能显著改善生存率的治疗手段，预后差，未经治疗患者中位生存期4周-6周。常用治疗方法包括全脑放疗、鞘注化疗、全身化疗及脑室-腹腔分流手术等。我院2014年10月-2016年3月使用甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）鞘内注射治疗脑膜癌病27例，所有患者均经脑脊液细胞学或头颅增强核磁确诊脑膜转移。现将这些病例的临床表现、实验室检查、疗效及不良反应进行回顾性分析，旨在提高脑膜癌病的治疗水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2014年10月-2016年3月在中国医学科学院肿瘤医院接受MTX鞘内注射治疗脑膜癌病27例，本组患者均有明确的肿瘤原发部位和病理类型。依据临床症状、头颅增强核磁和脑脊液细胞学检查确诊脑膜转移。男性12例，女性15例，年龄23岁-75岁，中位年龄50岁。肺癌25例，皮肤黑色素瘤1例，胃癌1例。小细胞肺癌4例，肺腺癌21例，胃腺癌1例。16例肺癌和1例黑色素瘤患者行基因检测，其中脑脊液基因检测5例，13例行肺癌原发灶或转移淋巴结检测，2例同时行脑脊液和肺原发灶基因检测，1例行血液基因检测。2例表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）20突变，11例EGFR21突变，4例为EGFR野生型。6例以脑膜转移症状首诊。11例单纯脑膜转移，脑转移合并脑膜转移16例。20例患者合并其它部位转移，转移部位包括双肺、肝、骨、胸膜、脾、肾上腺、胸腹腔淋巴结、脊膜、脊髓等。确诊肿瘤至出现脑膜转移的时间为0个月-70个月，中位时间18个月。11例发生脑膜转移同时伴有全身肿瘤进展（表1）。

1.2 临床表现 患者主要表现为脑、颅神经和脊神经根受损三组症状。其中头痛18例（66.7%），头晕15例（55.6%），恶心呕吐16例（59.3%），视神经受累（视力下降、复视、视物模糊）12例（44.4%），听神经受累（听力下降、耳鸣）7例（25.9%），面神经受累（面瘫）2例（7.4%），癫痫、抽搐4例（14.8%），行走不稳3例（11.1%），言语表达障碍2例（7.4%），记忆力减退2例（7.4%），2例（7.4%）有精神行为异常，表现为易怒、辱骂殴打家人。

1.3 脑脊液检查 27例患者接受鞘注化疗前均行腰椎穿刺检查，每次腰穿同时测定脑脊液压力、脑脊液常规和生化，每2-3次鞘注化疗后送检1次脑脊液细胞学。

1.4 治疗情况 1例因持续颅高压行腰大池引流术，3例行脑室腹腔分流术。10例诊断脑膜转移后接受全脑放疗。4例接受全身化疗，13例口服吉非替尼、厄洛替尼等靶向治疗，4例先后接受全身化疗与靶向治疗。所有27例均鞘内注射MTX（10 mg/次）和地塞米松（5 mg/次），每周1-2次。采用按摩式注射，缓慢推注且不断用脑脊液稀释，时间15 min以上。

1.5 观察指标 临床表现包括患者神经、精神方面症状。鞘注化疗前后脑脊液实验室检查。鞘注化疗后的不良反应。生存期（overall survival, OS）指诊断脑膜癌病到死亡或末次随访的时间。

1.6 统计学分析 应用SPSS 22.0软件对数据进行统计学处理，采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共12例接受3次-4次鞘内注射MTX，12例鞘注5次-9次，1例鞘注12次，1例鞘注15次，1例鞘注19次。

2.1 临床症状 19例（70.4%）临床症状缓解：1例眼球运动障碍改善，1例意识模糊好转，12例头痛明显减轻，5例视力、听力好转，2例精神障碍恢复。但8例（29.6%）症状无明显改善。

2.2 脑脊液实验室检查 27例患者中2例（7.4%）脑脊液细胞学阴性，其余25例（92.6%）脑脊液均找到癌细胞。3例脑脊液有小细胞癌细胞，1例找到黑色素瘤细胞，其余21例脑脊液找到腺癌细胞。鞘注化疗后部分患者脑脊液细胞学好转，7例转阴性，另有2例脑脊液中仅有几个退变的腺癌细胞（表2）。治疗后脑脊液压力降低，脑脊液蛋白下降、葡萄糖回升，但均无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

2.3 鞘注MTX的不良反应 1例第3次鞘注后出现II度骨髓抑制（血小板59 g/L），1例第5次鞘注后III度骨髓抑制（血小板35 g/L）。1例第2次鞘注后出现呼吸节律异常，对症治疗后好转。1例乏力明显。1例接受鞘注化疗过程中突然抽搐，终止治疗后迅速缓解，考虑与穿刺针仅部分进入蛛网膜下腔、MTX直接刺激脑脊膜相关。7例（25.9%）下肢麻木、轻微疼痛。15例（55.6%）无明显不适。

2.4 生存情况 2016年5月1日随访结束，随访时间2个月-23个月，1例失访，随访率96.3%。确诊脑膜转移后患者中位生存时间4个月，最短1个月，最长22个月。死亡10例（37.0%），4例死于呼吸衰竭，6例死于脑膜转移进展、脑疝。

3 讨论

脑膜癌病常见于恶性肿瘤晚期，病情进展迅速，预后差。好发于中老年，性别差异不明显。近年来脑膜癌病发病率逐渐升高，一方面是有效的抗肿瘤治疗使疾病自然病程延长，另一方面是某些新型抗肿瘤药很难透过血脑屏障，使中枢神经系统成为恶性细胞的庇护所。文献[2]报道脑膜转移发生的时间一般在原发肿瘤确诊后10个月-331个月，平均12个月。常为亚急性起病，50%患者的首发症状为脑部病变，临床表现有头痛、呕吐、后背痛；畏光、复视、面神经麻痹、听力下降、声音嘶哑、味觉改变；少数出现癫痫、行走不稳、精神障碍和记忆丧失。33%-75%同时合并脑（脊髓）实质转移。脑膜转移占原发癌症的比例分别是乳腺癌2%-5%，小细胞肺癌6%-25%，非小细胞肺癌1%-5%，黑色素瘤23%。肺癌脑转移的发生率约30%，5%-18%出现脑膜转移，约5%以脑膜癌病症状首次就诊[3]。本组研究中肺癌脑膜转移占92.6%，其中22.2%的患者以脑膜转移首诊，这与我国肺癌发病率居第一位有关。值得注意的是，40.7%患者发生脑膜转移时伴有全身肿瘤进展，59.3%的患者颅外稳定但已发生脑膜转移，可能与化疗药物透过血脑屏障浓度低相关。

表1 27例脑膜癌病患者的临床资料Tab 1 The clinical data of 27 cases of patients with meningeal carcinomatosis

表2 脑膜癌病患者脑脊液细胞学变化Tab 2 The changes of cerebrospinal fluid (CSF) cytology in patients with meningeal carcinomatosis

表3 鞘注化疗前后脑膜癌病患者脑脊液实验室检查变化Tab 3 Laboratory examination of cerebrospinal fluid meningeal carcinomatosis patients before and after chemotherapy sheath injection

研究[1]显示，未经治疗的患者总生存期约6周-8周，接受鞘注化疗的患者生存时间可延长至3个月-9个月。患者一般状况良好、肿瘤负荷小可从治疗中更多获益。此外，能接受脑放疗、全身化疗及鞘注化疗将有助于延长生存期[4]。Kumar等[5]推荐MTX鞘注化疗方案，诱导阶段：每周2次，每次鞘注10 mg-12 mg，共4周。巩固阶段：每周1次，每次鞘注MTX 10 mg-12 mg，共4周。后改为每2周1次，治疗8周。维持阶段：每4-8周1次，每次鞘注MTX 10 mg-12 mg。MTX在脑脊液中的半衰期约为4.5 h-8 h。如向脑室内直接注射MTX，建议减量50%，单纯脑室内注射MTX 6.25 mg/m2即可在蛛网膜下腔达到治疗浓度并维持48 h，且全身吸收极少[6]。鞘注化疗相对于单纯姑息治疗可延长脑膜癌病患者总生存时间。原发乳腺癌预后优于肺癌和黑色素瘤。目前尚无资料显示MTX联合阿糖胞苷或塞替派鞘注疗效优于MTX单药治疗。一项随机研究[7]显示，脑膜癌病患者每2周鞘注50 mg脂质体阿糖胞苷相较于每周鞘注2次10 mg MTX总生存期无统计学差异，但可显著延长神经系统病变进展时间（58 dvs30 d）。本组每周1-2次鞘注MTX 10 mg/次，70.4%病例获得临床症状缓解，但脑脊液压力和脑脊液生化无显著变化。观察发现，治疗组中7例脑脊液细胞学转阴性，另有2例脑脊液中仅有几个退变的腺癌细胞，提示接受鞘注化疗后脑脊液细胞学好转。但需要注意的是，鞘注化疗后1次检查脑脊液细胞学阴性并不意味治疗有效。Chamberlain等[8]提出脑脊液细胞学完全缓解的定义是：间隔1周以上、连续2次细胞学阴性，且持续时间超过1个月。部分缓解定义为：上述相同条件下脑脊液细胞学从阳性转为可疑阳性。有报道显示，脑脊液细胞学变化与患者总生存期不相关，且鞘注化疗后脑脊液细胞学转阴性者可能短时间内再次转为阳性。本研究中1例脑脊液细胞学转阴性后12个月脑脊液中再次找到癌细胞，另1例6个月后脑脊液细胞学再次阳性。

鞘注化疗的主要并发症有颅内感染和脑脊液循环梗阻。鞘注MTX引起的骨髓抑制可使用四氢叶酸钙解救。罕见发生化学性脑膜炎，治疗相关的神经毒性亦较少出现，但可导致亚急性脑白质变性[5]。颅高压和脑积水是影响鞘注化疗疗效的原因之一，放射性核素脑池造影检查发现，40%-60%的脑膜癌病患者存在脑脊液循环障碍。脑脊液循环异常阻碍了药物在脑室内的均匀分布，导致跨室管膜药物浓度梯度增高，增加了脑白质变性病发生的概率[9]。本研究中55.6%的患者接受鞘注化疗后无明显不适，25.9%出现下肢麻木、轻微疼痛。1例治疗过程中抽搐，考虑与操作不当相关。另有1例一过性呼吸节律异常、对症治疗后好转，尚有2例发生骨髓抑制。治疗组患者中未观察到有急性肺水肿、横贯性脊髓炎等严重并发症的发生。

脑膜癌病患者预后较差，本组患者中位生存期4个月，最长22个月，采用全身化疗、靶向治疗、中枢神经系统放疗、鞘注化疗等联合治疗手段有助于延长生存期。

综上所述，脑膜癌病是肿瘤晚期的严重并发症之一，鞘内注射MTX可显著改善患者临床症状，但脑脊液压力、脑脊液葡萄糖和蛋白质无明显变化。鞘注化疗是治疗脑膜癌病的安全有效方法之一。