术后放疗在I期/II期/III期胸腺肿瘤中的作用——ChART回顾性数据库研究结果

刘乾文 谷志涛 杨富 傅剑华 沈毅 魏煜程 谭黎杰 张鹏 韩泳涛 陈椿 张仁泉 李印 陈克能 陈和忠 刘永煜 崔有斌 王允 庞烈文 于振涛 周鑫明 柳阳春 向锦 刘媛 方文涛 中国胸腺肿瘤协作组成员

胸腺肿瘤包括胸腺瘤和胸腺癌是前纵隔最常见的原发恶性肿瘤，比较少见，常无症状生长。根据SEER数据库，美国胸腺肿瘤每年发生率为0.13/10万[1]。超过30%的胸腺肿瘤伴随重症肌无力[2]。手术是胸腺肿瘤最重要的治疗方式。整个肿瘤的完全切除是独立预后因素[3-6]。国际胸腺肿瘤协作组（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）推荐整个胸腺和周围组织的整块切除以达到完全切除[7]。局部复发是术后的主要失败模式[3,5,8,9]。完全切除者复发率低于非完全切除者，生存期较长[10]。化疗常用于胸腺肿瘤，尤其用于诱导化疗。术前化疗有助于提高R0切除率[7]。术后化疗不推荐用于完全切除者。化疗也用于不可切除或局部治疗后有肉眼肿瘤残留的胸腺肿瘤[11,12]。术后放疗常用于Masaoka-Koga分期为IV期的胸腺肿瘤，以期获得局部控制[5,8,13]。尽管临床上对Masaoka-Koga分期I期-III期完全切除胸腺肿瘤通常给予术后放疗，但是否需要尚存在争议。虽然一些研究表明对于Masaoka-Koga分期I期-III期完全切除胸腺肿瘤可以从术后放疗获得潜在的生存获益[4,5,9,14-21]，但大部分学者认为单纯手术就足够了。有关胸腺肿瘤的认识多来自于回顾性、单中心研究。目前尚无前瞻性随机研究评价术后放疗对胸腺恶性肿瘤的作用。中国胸腺瘤研究协作组（Chinese Alliance of Research for Thymomas, ChART）成立于2012年，旨在多中心合作促进胸腺肿瘤的治疗。已建立了来自中国18个中心的胸腺肿瘤回顾性资料数据库。本研究利用ChART数据库，探讨I期-III期胸腺肿瘤术后放疗的作用。

1 材料和方法

回顾性分析ChART数据库1994年至2012年间接受手术治疗胸腺肿瘤患者的资料。肿瘤分期、手术和放射治疗资料完整者纳入分析。排除接受新辅助治疗、合并其他恶性肿瘤和仅行肿瘤活检患者。所有患者根据Masaoka-Koga分期系统[22]重新分期。组织学分类参照2004年世界卫生组织（World Health Orgnizaition, WHO）发布的分类标准[23]。

用SPSS统计学软件19.0（SPSS Inc, Chicago, IL）进行统计分析。连续性变量用Student’s t-test进行分析。计数资料用四格表和Pearson卡方检验进行分析。用Kaplan-Meier计算生存率，用Log-rank检验比较生存率。用Cox比例风险模型进行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。由于此研究仅使用去除标识患者身份的资料，免除知情同意书。

2 结果

ChART数据库中Masaoka-Koga分期I期-III期胸腺肿瘤共2,159例。其中1,546例有完整的分期、放射治疗和手术资料，最终被纳入研究。Masaoka-Koga分期I期、II期和III期者分别为717例、318例和511例。患者的基线特征见表1。649例（41.98%）患者接受术后放疗，897例（58.02%）接受单纯手术。两组间性别、WHO组织学分类、肿瘤大小、胸腺切除程度、是否完全切除、Masaoka-Koga分期和辅助化疗有显著差异。

术后放疗5年和10年总生存及无瘤生存分别为90%和80%、81%和63%。而单纯手术5年和10年总生存及无瘤生存分别为96%和95%、92%和90%，两组生存有统计学差异（P=0.001,P＜0.001）（图1、图2）。单因素分析表明WHO组织学分类、Masaoka-Koga分期、是否完全切除和术后放疗与总生存相关（表2）。多因素分析显示WHO组织学分类（P=0.001）、 Masaoka-Koga分期（P=0.029）和是否完全切除（P=0.003）是总生存的独立预后因素，而术后放疗不是独立预后因素（表3）。

图1 单纯手术和术后放疗患者总生存曲线。术后放疗降低了I期-III期胸腺上皮肿瘤患者的总生存（P=0.001）。Fig 1 Kaplan-Meier overall survival curve of patients treated with surgery alone, and those treated with PORT. PORT decreased OS of stage I/II/III thymic epithelial tumor (P=0.001).

图2 单纯手术和术后放疗患者无瘤生存曲线。术后放疗降低了I期-III期胸腺上皮肿瘤患者的无瘤生存（P＜0.001）。Fig 2 Kaplan-Meier disease-free survival curve of patients treated with surgery alone, and those treated with PORT. PORT decreased DFS of stage I/II/III thymic epithelial tumor (P＜0.001).

单因素分析表明性别、重症肌无力、WHO组织学分类、Masaoka-Koga分期、手术方式、术后放疗和是否完全切除与无瘤生存相关（表4）。多因素分析表明WHO组织学分类（P＜0.001）、Masaoka-Koga分期（P=0.005）和是否完全切除（P=0.006）是无瘤生存独立预后因素（表5）。亚组分析表明不完全切除患者接受术后放疗较单纯手术可以提高总生存和无瘤生存（P值分别为0.010和0.017）。然而，完全切除者接受术后放疗则会降低总生存和无瘤生存（P值分别为＜0.001和＜0.001）。除了II期患者接受放疗后无瘤生存降低外，大部分不同期别和组织学分类的患者是否接受术后放疗生存无统计学差异（表6、表7）。

表1 患者的基线特征Tab 1 Patients’ baseline characteristics

3 讨论

术后放疗在胸腺肿瘤中的作用尚存在争议。局部复发是胸腺肿瘤术后最常见的失败模式。有文献报道术后放疗可以使复发率从30%降至5%[24,25]。鉴于胸腺肿瘤罕见、无痛性生长的自然病程以及大部分患者死于不相关的因素，目前尚无前瞻性研究探讨术后放疗的真正作用。

本多中心研究中，从ChART数据库中筛选出1,546例Masaoka-Koga分期I期-III期患者。令人遗憾的是术后放疗并未提高总生存。手术后接受放疗患者5年和10年总生存分别为90%和80%，而单纯手术者5年和10年总生存分别为96%和95%（P=0.001）。这可能归因于术后放疗组有较多胸腺癌、III期以及姑息切除患者。然而，对于姑息切除患者术后放疗可以提高总生存。

现有数据表明Masaoka-Koga分期、是否完全切除以及组织学分类是独立预后因素[3,4,8]。与Detterbeck等[3]的meta分析结果一致，胸腺瘤各亚类间生存无统计学差异。本研究也表明胸腺瘤完全切除就可以获得满意的疗效，可以避免纵隔放疗带来的副反应，比如放射性肺炎、慢性肺纤维化、限制性心肌病和心包积液[26-30]。Mangi等[21]的回顾性研究表明大部分III期患者可以获得完全切除，术后加上放疗并不降低复发率。III期胸腺瘤患者完全切除术后辅助放疗需要慎重考虑。Utsumi等[19]认为A型、AB型、B1型和Masaoka-Koga分期I期和II期患者完全切除就足够了。另外，III期/IV期和WHO分类为B2/B3患者术后是否放疗生存无统计学差异。Kondo等[5]分析了1,320例II期和III期胸腺瘤，发现术后放疗并未显著降低局部复发率，也未提高侵袭性胸腺瘤的预后。完全切除是胸腺上皮肿瘤治疗中最重要的因素。Korst等[20]的meta分析表明II期和III期胸腺上皮肿瘤完全切除术后辅助放疗没有显著降低复发。Weksler等[18]利用SEER数据库报道了一项回顾性研究。这项大样本研究表明术后放疗可以提高疾病特异性生存。但是多因素分析表明术后放疗与总生存不相关。基于本研究和现有的文献资料可以看出今后关于胸腺瘤术后放疗的研究应着重于局部复发高危患者。

表2 总体生存的单因素分析Tab 2 Univariate analysis of factors affecting overall survival

表3 总体生存的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of factors affecting overall survival

表4 无瘤生存期的多因素分析Tab 4 Univariate analysis of factors affecting disease-free survival

表5 无瘤生存的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of factors affecting disease-free survival

表6 术后放疗对无瘤生存期影响的分层分析Tab 6 Stratified disease-free survival analysis of the role of PORT

胸腺癌是胸腺肿瘤中最具侵袭性的类型。手术是可切除胸腺癌有望获得根治的治疗方式。完全切除的胸腺癌患者生存优于未接受手术治疗者。由于胸腺癌少见，缺乏高级别证据，术后化疗和放疗的作用尚不明确。Weksler等[31]通过SEER数据库分析了290例胸腺癌患者资料。发现术后放疗不能提高完全切除患者的总生存。完全切除肿瘤是胸腺癌的重要治疗方式。本研究中我们也发现术后放疗并不能提高胸腺癌的预后。然而，Hsu等[32]认为术后放疗似乎可以提高胸腺癌的预后，尽管生存差异未达到统计学意义。Omasa等[33]也发现术后放疗未提高II期和III期胸腺瘤的无复发生存和总生存，但是提高了而II期和III期胸腺癌的无复发生存。Ahmad等[34]发现放疗可以提高胸腺癌患者的总生存和无复发生存。

表7 术后放疗总生存的分层分析Tab 7 Stratified overall survival analysis of the role of PORT

此研究表明根治性切除、W HO组织学分类和Masaoka-Koga分期是胸腺恶性肿瘤的独立预后因素。我们的研究表明术后放疗无法给完全切除的I期-III期胸腺肿瘤患者带来生存获益。术后放疗应应用于姑息切除的患者，可以提高其预后。由于此研究为回顾性研究，放射野和放射剂量千差万别，为明确术后放疗的真正作用，今后需针对复发高危患者进行前瞻性随机临床试验。