尼可地尔在缺血性心脏病患者中的疗效研究

李传威，孙志军，杨波，陈思，张健，赵华

· 论著 ·

尼可地尔在缺血性心脏病患者中的疗效研究

李传威1，孙志军1，杨波1，陈思1，张健1，赵华1

目的 探讨尼可地尔对缺血性心脏病患者的疗效。方法 入选解放军总医院2014年1月～2015 年12月诊断为缺血性心脏病患者160例，随机分为对照组和尼可地尔组，每组各80例；应用PICCO监测患者心功能；观察两组患者治疗治疗前、治疗后1周及治疗后1年心指数（CI）、左室射血分数（LVEF）、6分钟步行实验（6MWT）的变化；比较两组患者服药1年时主要心血管临床不良事件（包括心源性死亡、再发心肌梗死、脑卒中、急性心力衰竭发作）发生情况。结果 服药后7 d，两组患者CI、LVEF无明显统计学差异（P＞0.05）。服药后1年与对照组比较，尼可地尔组左室射血分数［（38.2±5.1）% vs. （44.1±5.6）%，P＜0.05］、6分钟步行实验［（223±30）m vs. （324±33）m， P＜0.05］、主要心血管事件发生率（30.0% vs. 86.3%，P＜0.05）均有明显改善，两组差异有统计学意义。结论 缺血性心脏病患者长期服用尼可地尔可改善心功能，降低主要心血管事件发生率，提高生活质量。

尼可地尔；缺血性心脏病；PICCO

缺血性心肌病是指因冠状动脉疾病引起的心肌变性、坏死以及纤维化，且导致严重的左心室功能障碍的一种疾病，是导致心力衰竭常见的原因。研究显示，在西方发达国家中缺血性心脏病死亡率从20世纪六七十年代已开始下降［1-3］，但是我国缺血性心脏病患者近年仍呈现不断增加的趋势，而且在住院患者中本病所占比例也在逐年增加。缺血性心肌病的患者预后明显差于非缺血性心肌病［4］。尽管血运重建能够改善心力衰竭患者的预后，但是目前在我国仍存在很多高龄缺血性心脏病患者无法接受血运重建治疗，此类患者生活质量差、死亡率高［5］。尼可地尔作为一种新型的改善微循环药物已经广泛应用于临床，但是目前国内外对尼可地尔的研究多为静脉及冠状动脉内给药，而对于口服给药的研究则较少［6］。因此本研究观察了口服尼可地尔对未接受血运重建的高龄缺血性心脏病患者的治疗效果。

1　资料与方法

1.1研究对象及分组 纳入解放军总医院2014年1月～2015年12月诊断为老年缺血性心脏病患者160例。纳入标准为：①年龄＞70岁；②均行冠状动脉造影检查证实缺血性心脏病；③syntax评分≥32分且未接受冠状动脉血运重建治疗；④左室射血分数30%～40%；⑤均签署知情同意书。排除标准：①合并心律失常患者；②急性心肌梗死病史；③合并瓣膜性心脏病患者。160例患者随机分为对照组和尼可地尔组，每组各80例。

1.2方法 所有患者入院后均应用PICCO系统监测患者血流动力学并给予缺血性心肌病常规药物治疗，包括拜阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙离子拮抗剂、利尿剂等。 尼可地尔组在造影术后即刻开始服用尼可地尔片（喜格迈，日本中外制药株式会社）5 mg/次，3/日，至少服用一年；对照组不服用尼可地尔，其他治疗相同。两组患者的冠状动脉造影检查术按常规操作完成。

1.3观察指标

从格拉斯哥到盎散克之旅显然是虚无的，从象征意义上来说，所谓的空间转换根本不存在，盎散克就是格拉斯哥，或者说是格拉斯哥的反乌托邦版本。贫困、失业、疾病、压迫和衰落，这些困扰格拉斯哥的社会问题在盎散克同样存在，甚至被加以夸大变形，正如科林·曼罗夫所说的那样，“它关注的都是大城市的问题：政治、社会、艺术和权力机构。”（Manlove 1994：198）

2.1两组患者一般资料比较 对照组和尼可地尔组患者比较，年龄、性别构成、合并主要疾病均无统计学差异（P＞0.05）。

1.3.2左室射血分数（LVEF） 应用彩色多普勒超声诊断仪（超声设备为飞利浦IE33、探头频率为2.0Hz，以改良Simpson法测定LVEF）监测干预前、干预后7 d、干预后1年患者左室射血分数（LVEF）值，分析心脏功能改善情况。

缺血性心脏病因心肌缺血使心肌变性、纤维化导致血流动力学障碍，引起患者肾素-血管紧张素系统、交感神经系统和神经内分泌系统过度激活，进一步加重心肌损伤症状，使患者心脏前后负荷增加，促进患者心室重塑［3］。缺血性心脏病的治疗主要是改善患者的心肌供血，抑制心室重塑。脉搏指示连续心排量（PICCO）监测技术是一项创伤和危险性小的血流动力学监测技术，能够相对全面、实时、直观的在床旁监测患者血流动力学和心脏功能的变化情况。PICCO结合了经肺热温度稀释技术和动脉脉搏波形曲线下面积分析技术，通过注射冰盐水获得标准系数，再通过相应计算得到血流动力学参数［7，8］。由于缺血性心肌病患者存在严重血流动力学异常，所以采用PICCO实时监测，以指导治疗。

1.4统计学方法 使用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

1.3.4随访 随访内容为服药后1年主要心血管临床不良事件（MACE），包括心源性死亡、再发心肌梗死、脑卒中、急性心力衰竭发作。

客观知识论认为知识普遍适用不同情境，秉持如此理念的教师培训中，教师培训者和参加培训的中小学教师似乎都试图通过培训形成具有高度普适性的教育教学知识和技能，无论教师培训中理论知识的传播者还是一线教育经验的分享者，甚至参加培训的教师们由于“客观知识论”的思维惯习，对培训内容的情境适应性缺乏足够的重视和应对策略，最终导致教师在培训中激动不已，培训结束之后的知识应用与迁移却遭遇碰壁尴尬，缺乏理解和对话的普适性知识在教师不同教育情境的复杂性、动态性面前碰壁，使培训迁移效果极差。

2　结果

1.3.1心指数（CI） 患者均采用右侧锁骨下静脉置管和右侧股动脉置管。采用PICCO校正即刻所得的血流动力学参数做为实验数据，以减少误差，3 次/d校正。应用PICCO连续监测CI值7 d，比较治疗前与治疗后第3 d和第7 d的值。

2.2两组患者干预前、后CI值比较 两组患者干预前及干预后第3 d、第7 d， PICCO监测两组患者CI值均无统计学差异（P均＞0.05）。

2.3两组患者干预前后LVEF值比较 干预前和干预后第7 d，两组患者LVEF值比较无统计学差异（P＞0.05）；干预1年，尼可地尔组LVEF明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

总之，课堂提问包含着许多玄机，它既要讲究科学性，又要讲究艺术性，教师要潜心研究，不断探索，注意提问的多样性、艺术性，把握提问的时机，给学生留有积极思维的空间和时间，实现师生互动，生生互动，让课堂变得生动活泼，就能收到预期的效果。

2.4两组患者6分钟步行实验比较 两组患者出院时，6分钟步行实验结果无统计学差异（P＞0.05）；干预1年时，两组患者6分钟步行实验结果有明显统计学差异（P＜0.05）。

尼可地尔做为一个既具有硝酸酯类作用又具有KATP通道开放剂作用的药物已广泛应用于心脏疾病中。首先，尼可地尔的类硝酸酯作用可以通过舒张容量血管减少回心血量减轻患者的心脏前负荷；其次，尼可地尔通过促进KATP开放增加细胞内钾离子外流，扩张微小冠状动脉，改善患者心肌供血从而提高患者心功能［9］。本研究通过对长期口服尼可地尔患者的随访，观察到尼可地尔可以改善缺血性心脏病患者远期临床预后。

3　讨论

表1　两组患者一般情况及危险因素比较

表2　两组患者干预前后CI值比较

表3　两组患者干预前后LVEF值比较（%）

表4　两组患者6分钟步行实验结果的比较（m）

1.3.3六分钟步行实验 两组患者分别于出院当天以及干预1年后进行六分钟步行实验，并进行比较。

2.5两组患者MACE事件比较 干预1年时，尼可地尔组共发生MACE事件24次（30.0%）；对照组共发生MACE事件69次（86.3%）。与对照组患者相比，尼可地尔组的MACE发生率显著降低（30.0% vs. 86.3%，P＜0.05）。

本研究对老年缺血性心脏病患者给予口服尼可地尔治疗，结果显示尼可地尔组短期内心指数及射血分数并无明显升高，提示口服尼可地尔短期内并不能明显改善患者心功能。尽管国内外大量研究证明尼可地尔可以通过开放血管KATP通道促进细胞内钾离子外流，抑制细胞膜电压依赖性钙离子通道，使钙离子内流减少，引起细胞内钙减少，致使血管平滑肌松弛和血管舒张，从而增加冠脉血流，但并没有任何一项研究证实在短期内能够改善患者心功能［10，11］。本研究组据此考虑短期服用尼可地尔虽可以改善患者冠脉微循环供血，但对心功能并无明显直接作用。因此，短期服用尼可地尔并无明显临床获益。

祖父爱置房产，在九江、庐山、芜湖、汉口都有大片的家产。九江的房屋位于湓浦路上，建有十栋楼房，取名“龙江里”，还购买了一座俄罗斯砖茶厂，共有房产5500平方米。庐山的房产位于合面街最繁华的地段，临街一栋石砌两层楼房，下面是一字排开的六间门面，连同楼后两栋别墅，自家编序1-8号。大楼的二层与楼后的别墅住人，每年夏季李家老老少少乘轿上山避暑，就住在这里。芜湖临江闹市区有祖父建造的“长安里”，还购置了大量店面。汉口街最热闹的区段矗立着祖父修建的四层大楼“李积福堂”，家人称“汉口大屋”，大楼旁建“荣昌北里”，均是连绵成片的二层店面。

（1）画面有款识的作品共计38件，其中包括有年款的31件。画面年款为1934年的作品共13件。但，在账本标注年款为1934年的作品共有19件。有两幅署款年代为归国前的时间：1920年的《纽约北园》、1924年的《纽约园林》。

研究发现长期服用尼可地尔可以提高患者心功能，缓解临床症状，并能改善预后。具体表现为服药7 d内，两组患者CI值、LVEF无明显变化；而服药1年后尼可地尔组患者LVEF、六分钟步行实验明显优于对照组，且尼可地尔组患者1年内MACE发生率明显低于对照组。与IONA［12］及JCAD［13］两个大型临床试验公布的结果相同。本研究组认为主要有以下几点有关：①尼可地尔改善患者血流动力学减轻心脏前后负荷从而逆转长期心肌缺血引起的心室重塑［14］；②尼可地尔还可通过心肌缺血预适应、降低交感神经兴奋、改善心肌能量代谢等方面改善患者心功能［15-17］；③老龄缺血性心脏病患者存在大量顿抑心肌和冬眠心肌，一方面，尼可地尔通过改善患者冠状动脉微循环，增加冠脉供血，使冬眠心肌得到恢复；另一方面，尼可地尔还开放血管KATP通道促进细胞内钾离子外流，抑制细胞膜电压依赖性钙离子通道，使钙离子内流减少，减轻细胞钙离子超负荷，使顿抑心肌逐渐恢复收缩功能；④尼可地尔可通过扩张冠脉血管、改善冠脉痉挛等一系列作用来改善冠状动脉血管的内皮功能，从而稳定斑块，延缓斑块进展［18］。

综上所述，对于老年缺血性心肌病患者，长期服用尼可地尔可以增加心脏储备功能提高活动耐量，使患者的生活质量得到提升；从而预防患者因长期卧床、久坐引起的各种并发症如静脉血栓、坠积性肺炎、褥疮、感染等的发生。本研究通过PICCO更加准确的实时监测患者血流动力学证实短期服用尼可地尔（喜格迈）对老年缺血性心肌病患者心功能无明显改善作用；但是长期口服尼可地尔（喜格迈）能够改善老年缺血性心脏病患者心功能，增加患者活动耐量，改善患者长期临床预后，在临床治疗中值得进一步推展。

［1］ Hamada S，Schroeder J，Hoffmann R，et al. Prediction of Outcomes in Patients with Chronic Ischemic Cardiomyopathy by Layer-Specific Strain Echocardiography： A Proof of Concept［J］. J Am Soc Echocardiogr，2016. ［Epub ahead of print］

［2］ Assunção FB，de Oliveira DC，Souza VF，et al. Cardiac magnetic resonance imaging and computed tomography in ischemic cardiomyopathy： an update［J］. Radiol Bras，2016，49（1）：26-34.

［3］ De Frutos，Sánchez de Miguel L，Farré J，et al. Expression of an endothelial-type nitric oxide synthase isoform in human neutrophils：modification by tumor necrosis factor-alpha and during acute myocardial infarction［J］. Am Coll Cardiol，2001，37（3）：800-7.

［4］ Snieiman M，Khatib R，Agmon Y，et al. Early inflammation and risk of long-term development of heart failure and mortality insurvors of acute myocardial infarction predictive role of Creactive protein［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47（5）：962-8.

［5］ 姜琳，袁晋青. 缺血性心肌病的血运重建治疗［J］. 心血管病学进展，2015，36（6）： 677-81.

［6］ Wilhelmsen L，Johansson S，Ulvenstam G，et al. CHD in Sweden：mortality， incidence and risk factors over 20 years in Gothenburg［J］.J Epidemiol，1989，18（3 Suppl 1）：S101-8.

［7］ Mallat J，Lemyze M，Salleron J，et al. Mathematical coupling of data between global-end diastolic volume index and cardiac index calculated by the PiCCO device： myth or reality？［J］. Minerva Anestes iol，2014，80（9）：996-1004.

［8］ Litton E，Morgan M. The PiCCO monitor：a review［J］. Anaesth Intensive Care，2012，40（3）：393-409.

［9］ Dwyer T，Hetzel BS. A comparison of trends of coronary heart disease mortality in Australia， USA and England and Wales with reference to three major risk factors-hypertension，cigarette smoking and diet［J］. Epidemiol，1980，9（1）：65-71.

［10］ Fukushima Y，Kumita SI，Tokita Y，et al. Prognostic value of myocardial perfusion SPECT following intravenous bolus administration of nicorandil in patients with acute ischemic heart failure［J］. J Nucl Med，2016，57（3）：385-91.

［11］ Andersen A，Povlsen JA，Bøtker HE，et al. Cardiology.Ischemic preconditioning reduces right ventricular infarct size through opening of mitochondrial potassium channels［J］. Cardiology，2012，123（3）：177-80.

［12］ IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina： the Impact Of Nicorandil in Angina （IONA）randomised trial［J］. Lancet，2002，359（9314）：1269-75.

［13］ Horinaka S，Yabe A，JCAD Study Investigators. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease （JCAD） study［J］. Circ J，2010，74（3）：503-9.

［14］ Schalla S，Higgins CB，Saeed M. Long-term oral treatment with nicorandil prevents the progression of left ventricular hypertrophy and preserves viability［J］. Cardiovasc Pharmacol，2005，45（4）：333-40.

［15］ Garg V，Hu K. Protein kinase C isoform-dependent modulation of ATP-sensitive K+channels in mitochondrial inner membrane［J］. Physiol Heart Circ Physiol，2007，293（1）：H322-32.

［16］ 杨晋孝. 尼可地尔联合比索洛尔治疗不稳定型心绞痛45例疗效观察［J］. 中国医药指南 2012，8（10）：185-6.

［17］ 董振明，罗友军，康荣田，等. 尼可地尔预先给药对心肌缺血再灌注兔心肌细胞凋亡的影响［J］. 中华麻醉学杂志，2005，10（25）：747-50.

［18］ 韩红彦，贾海珍，周琦，等. 尼可地尔对不稳定型心绞痛患者PCI术后的心肌保护作用［J］. 疑难病杂志，2015，1（14）：16-9.

本文编辑：田国祥

Effect study of nicorandil in patients with ischemic heart disease

LI Chuan-wei*， SUN Zhi-jun， YANG Bo， CHEN Si， ZHANG Jian， ZHAO Hua. Department of cardiology，Chinese PLA General Hospital， Beijing， 100853， China.

SUN Zhi-jun.E-mail: Sunzj301@sohu.com； YANG Bo， E-mail: dryangb@aliyun.com

Objective To investigate the effect of nicorandil in ischemic heart disease patients. Methods 160 ischemic heart disease patients were randomly divided into control group（n=80） and Nicorandil group （n=80）. The cardiac function was monitored by PICCO. Cardiac index （CI）， left ventricular ejection fraction （LVEF） and 6-minute walk test （6MWT） were measured before and after one week and one year of treatment. Major adverse coronary events （MACE， including cardiac death， recurrent myocardial infarction， stroke and acute heart failure）were observed within 1 year. Results After taking nicorandil for seven days， there were no significant differences of CI and LVEF between two groups （P＞0.05）. After taking nicorandil for 1 year， LVEF［（38.2±5.1）% vs. （44.1± 5.6）%，P＜0.05］， distance of 6MWT ［（223±30）m vs. （324±33）m， P＜0.05］， and incidence rate of MACE （30.0% vs. 86.3%，P＜0.05）were better in Nicorandil group than control group. Conclusions Taking nicorandil in long term can improve cardiac function， reduce incidence rate of MACE and improve the quality of life of ischemic heart disease patients.

Nicorandil； Ischemic heart disease； PICCO

R542.2

A

1674-4055（2016）04-0425-03*

北京市自然科学基金（7132227）；国家自然科学基金（81570272）；北京科技新星计划（Z141107001814113-XXHZ201401）；中国医师协会心血管研究基金（DFCMDA201311）

1100853 北京，中国人民解放军总医院心内科

孙志军，E-mail：Sunzj301@sohu.com
共同通讯作者：杨波，E-mail：dryangb@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.12