贝伐珠单抗联合顺铂和螺旋断层调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床试验研究

叶　蕊，赵志飞，高灵灵，吴　璇，张欣悦，邱　栾，李建雄（解放军总医院放疗科，北京 100853）



·临床评价·

贝伐珠单抗联合顺铂和螺旋断层调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床试验研究

叶蕊，赵志飞，高灵灵，吴璇，张欣悦，邱栾，李建雄（解放军总医院放疗科，北京 100853）

目的：评估贝伐珠单抗联合顺铂（DDP）和螺旋断层调强放疗（TOMO）治疗局部晚期鼻咽癌的疗效和毒副作用。方法：收集2014年12月 - 2015年10月期间30例经病理验证为Ⅲ～Ⅳ期的鼻咽癌患者（无远处转移），制定严格的入组和排除标准，给予统一的治疗方案。放疗采用TOMO放疗，总剂量为67.5 Gy/33 F，DDP剂量为80 mg·m-2（第2、23、44天输入），贝伐珠单抗剂量为5 mg·kg-1（第1、15、29、43天输入）。结果：治疗后3个月，30例局部晚期鼻咽癌患者中有24例（80％）完全缓解，6例（20％）部分缓解。24例（80％）患者出现了口腔黏膜炎的毒性反应，其中26％的患者由于口腔黏膜炎引起的咽部疼痛、吞咽困难导致体重减轻，未见其余严重毒副反应。结论：贝伐珠单抗联合DDP和TOMO放疗治疗局部晚期鼻咽癌可提高疗效，并且不会增加不可接受的毒性反应和副作用。

贝伐珠单抗；顺铂；螺旋断层调强放疗；鼻咽癌

鼻咽癌是最常见的头颈部恶性肿瘤，世界卫生组织报道有80％鼻咽癌患者发生于中国，发现时有75％以上的患者已属于Ⅲ期或Ⅳ期［1］。美国NCCN指南建议将大剂量顺铂（DDP）联合同步放疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗手段［2-6］。由于常规放疗的急性反应通常较为严重，限制细胞毒药物的添加影响疗效，而螺旋断层调强放疗（TOMO）具有较好的剂量分布，较轻的急性放疗反应，较短的单次治疗时间，并可以图像引导纠正治疗摆位误差，经研究证实优于调强适形放疗［7］，故我们使用TOMO作为治疗局部晚期鼻咽癌的放疗方案。目前各项研究已将靶向药物加入放化疗方案当中，并取得了良好的疗效［8-9］。Kyzas等［10］报道VEGF高表达与鼻咽癌化疗患者肿瘤复发、死亡相关。贝伐珠单抗是第一个VEGF抗体。有研究提出贝伐珠单抗联合放疗和细胞毒药物发挥作用可能是由于减少血管容积、微血管容量和肿瘤灌注［11］。另有研究证实贝伐珠单抗联合放疗和DDP治疗头颈部鳞癌可在不增加毒副作用的情况下提高无进展生存期（PFS）［8］，但该实验仅为调强放疗，对于TOMO并未涉及。本课题组对我院局部晚期鼻咽癌患者进行贝伐珠单抗联合同步放化疗（DDP和TOMO）的治疗方案，评估其疗效及可行性。

1　材料和方法

1.1患者一般情况

30例患者均为解放军总医院2014年12月- 2015 年10月入院，经病理证实为Ⅲ～Ⅳ期的鼻咽癌患者（无远处转移），本研究已被中国人民解放军总医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

患者需满足以下入组标准：①原发肿瘤可测量；②KPS评分≥80分；③预计生存期≥6个月；④足够的骨髓功能（中性粒细胞绝对计数≥1500·μL-1，血小板≥ 100 000·μL-1，血红蛋白≥9 g·dl-1）；⑤足够的肝肾功能（血肌酐≤1.5 mg·dl-1和/或计算肌酐清除率≥55 mL·min-1，血清总胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶不高于正常值上限的1.5倍）；⑥ 血液学功能基本正常（中性粒细胞绝对计数≥1500·μL-1，血小板≥100 000·μL-1，血红蛋白≥9 g·dl-1）。

患者还要严格执行以下排除标准：①对贝伐珠单抗过敏或代谢障碍者；②伴有消化道出血、穿孔等严重疾病者；③严重肝病（血清总胆红素高于正常值，天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶高于正常值2.5倍）；④严重肾病（24 h尿蛋白定量＞1 g，肾小球滤过率＜ 90 mL·min-1）；⑤严重高血压（经用药后血压仍＞ 150/100 mm Hg）；⑥临床症状明显的心脏疾病、外周神经系统障碍或有明显精神障碍及中枢神经系统障碍者；⑦活动期的大于CTCAE2级临床严重感染；⑧有器官移植史、怀孕期、哺乳期妇女；⑨无法律行为能力者及口服大量阿司匹林及抗凝剂患者。

1.2药物治疗方案

同步放疗时采用贝伐珠单抗（5 mg·kg-1，1次/2周） + DDP（80 mg·m-2，1次/3周），放疗期间于第1、15、29、43天输入贝伐珠单抗，第2、23、44天输入DDP。化疗时给予常规水化利尿3 d，预防性应用5-HT受体拮抗药止吐等辅助治疗。如患者出现3 ～ 4级的不良事件，不能进食，DDP可终止治疗。如出现3 ～ 4级血液毒性，给于DDP减量25％。贝伐珠单抗在出现大于2级出血事件或血栓性事件时予以停用。

1.3放疗计划

从治疗第1天到治疗结束接受TOMO 67.5 Gy的总剂量。将CT或MRI可见的鼻咽部肿瘤定义为GTVnx，可见的转移淋巴结定义为GTVnd（如有多于1枚淋巴结转移，分别定义为GTVnd1、GTVnd2等），GTVnx外扩3 mm命名为pGTVnx（外扩距离根据肿瘤与脑干、脊髓、视交叉、视神经等相对位置略有调整）。CTV1为高危临床靶区，包括pGTVnx和GTVnd，全鼻咽、颅底、斜坡、咽旁间隙、咽后淋巴结区域、蝶窦、翼腭窝、鼻腔及上颌窦的后1/3、口咽及Ⅱ区和上部VA区淋巴引流区（部分病例包括IB区，下颈部淋巴结受累时，受累淋巴结所在区域包括在内）（Brussels分区法）。CTV2为预防照射区，包括颈部淋巴结Ⅲ、Ⅳ、下部VA以及VB区。CTV1、CTV2分别外扩3 mm命名为PTV1及PTV2，与皮肤保持至少3 mm距离。鼻咽部共接受67.5 Gy/33 F，pGTVnx = pGTVnd = 67.5 Gy/33 F，PTV1 = 60 Gy/33 F，PTV2 = 54 Gy/33 F。

1.4统计学分析

对局部晚期鼻咽癌同步DDP、TOMO放疗及贝伐珠单抗治疗结束后3个月的肿瘤总有效率进行计算分析，皮肤、黏膜及唾液腺毒性采用RTOG/EORTC急性放射损伤分级标准进行评价，全身毒性采用WHO抗癌药物毒副反应的分级标准进行分类。生存曲线用Kaplan-Meier法评估，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者一般情况及治疗效果

30例患者全部完成了TOMO放疗，如表1所示，所有患者的中位年龄为55岁，GTV的实际中位照射剂量为67.5 Gy，上颈部阳性淋巴结为60 Gy，下颈部为54 Gy。由于机器故障等原因，放疗有10例（33％）中断。所有患者完成了DDP及贝伐珠单抗治疗，DDP平均给药剂量为130 mg/周期，贝伐珠单抗平均给药剂量为400 mg/2周。有3例患者由于3级以上黏膜损伤及骨髓抑制而进行DDP减量。治疗后3个月，完全缓解（CR）24例（80％），部分缓解（PR）6例（20％），详见表2。

2.2毒副作用

与治疗药物相关毒性分两类，一类为血液学毒性。所有患者均出现血液学毒性，淋巴细胞和白细胞减少是最常见的3 ～ 4级血液学毒性，但均无严重感染发生。另一类为非血液学毒性。口腔黏膜炎为放疗最常见的治疗相关毒性反应，24例（80％）患者均有发生，2级多见，3级较少（详见图1）。同时由于口腔黏膜炎的发生导致其中50％患者出现咽部疼痛、吞咽困难，其中26％患者由于进食差出现体重下降，需要肠内及肠外营养支持治疗，但在放疗后1个月逐渐恢复。

与DDP相关的毒性反应为恶心、呕吐，给予对症治疗后均可改善。与贝伐珠单抗相关的毒性反应在该研究中只出现6例1 ～ 2级鼻出血，均自行缓解，无肌酐升高患者，无高血压及蛋白尿发生。治疗后3个月几乎所有急性毒性反应好转，但口干仍是最常见的晚期毒性反应，本实验仍有50％患者有口干不适，见表3。

表1　患者的一般情况Tab 1　Characteristics of patients

表2　治疗的有效率Tab 2　The efficiency of treatment

图1　口腔黏膜炎的发生与治疗天数的关系Fig 1　The relationship between oropharyngeal mucositis and the treatment days

表3　药物引起的急性反应. 例（％）Tab 3　Acute toxic effects attributed to cisplatin and bevacizumab. case（％）

3　讨论

在本研究的治疗过程中，所有患者均完成了化疗和靶向治疗，虽然出现放疗中断及DDP药物减量，但发生率均低于其他研究［11］，且未观察到药物减量及中断放化疗降低近期疗效的证据。传统化疗药物联合贝伐珠单抗的客观缓解率（ORR）分别为48％ 和67％［12］。本研究评估治疗3个月后的ORR达到了100％，其中CR 24例（80％）、PR 6例（20％）。这表明贝伐珠单抗联合DDP及TOMO的治疗方案有更好的疗效。

Pfister和Argiris报道的接受西妥昔单抗和放疗的患者发生3 ～ 4级口腔黏膜炎的比例分别为38％和54％［13-14］。另一项中国的Ⅲ期临床试验证实在DDP联合二维放疗的治疗方案中患者发生3 ～ 4级口腔黏膜炎的比例为48％［15］。本研究中主要的非血液学毒性为放疗相关的急性皮肤和黏膜损伤，均为可逆和可治愈的。大于3级的口腔黏膜炎发病率约为24％，低于以往治疗方案的相关报道。

本研究中最常见的血液学毒性反应是白细胞减少，发生率为54％。在其他以DDP为基础的研究中白细胞减少的发生率为40％ ～ 47％［4-5， 16］。本研究中患者使用贝伐珠单抗联合大剂量DDP及TOMO的治疗方案，我们未观察到血液学毒性风险的增加。结果表明口干症是最常见的副作用，但其反应较轻，这与其他基于三维放疗和调强放疗的研究类似［17-18］，可能是由于在TOMO治疗过程中对腮腺保护不足造成的。

Johnson等［19］证明贝伐珠单抗增加了鳞状细胞癌患者的出血风险。但在许多头颈部癌Ⅱ期临床试验中，贝伐珠单抗联合化疗、放疗或靶向治疗是安全的，极少出现出血的情况［8， 20-21］。本研究使用了严格的入组和排除标准，故未出现出血病例。本研究相对其他类似研究未发生任何新的或更严重的毒副作用。

笔者认为本试验结果有助于挑选合适的局部晚期鼻咽癌患者进行贝伐珠单抗治疗。在此前以DDP为基础的方案治疗局部晚期鼻咽癌时，治疗相关死亡率约为4％［3-5， 22］。在本试验中无治疗相关的死亡或严重毒性反应发生，也没有因为加入贝伐珠单抗增加死亡风险，这与贝伐珠单抗联合放化疗的其他试验报道结果相一致［20］。

本临床试验结果显示贝伐珠单抗联合DDP和TOMO治疗局部晚期鼻咽癌是安全有效的，其毒副作用与其他治疗方案相仿，是可耐受的，我们将继续对患者进行长期随访。

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［基金项目］浙江省科学技术厅省级公益性技术应用研究计划项目（2014C33159）
［作者简介］石岳坚，男，主治医师，主要从事血液病方面的研究。E-mail：stone0328@126.com

Bevacizumab plus cisplatin and helical tomotherapy in treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma

YE Rui， ZHAO Zhi-fei， GAO Ling-ling， WU Xuan， ZHANG Xin-yue， QIU Luan， LI Jian-xiong（Department of Radiation Oncology， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To evaluate the effcacy and toxicity of bevacizumab combination with cisplatin （DDP） and helical tomotherapy （TOMO） treatment in locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods： Thirty patients with histologically confrmed stage Ⅲ-Ⅳ （without distant metastasis） nasopharyngeal carcinoma were recruited with strict eligibility requirements and exclusion criteria from December 2014 to October 2015. Bevacizumab 5 mg·kg-1， 80 mg·m-2DDP and 67.5 Gy/33 F radiotherapy （TOMO）was given accord ing to the standard treatment protocols. Results： After 3 months， 24 complete responses （80％） and six partial responses （20％） were observed in our research. Twenty-four patients （80％） experienced oropharyngeal mucositis， and 26％ patients experienced weight loss caused by pharyngeal pain and dysphagia caused by oropharyngeal mucositis. Conclusion： Bevacizumab plus DDP and TOMO in treatment of locally advanced nasopha ryngeal carcinoma can increase curative effects with low side effects and toxicities.

Bevacizumab； Cisplatin； Helical tomotherapy （TOMO）； Nasopharyngeal carcinoma

R969.4

A

1672 - 8157（2016）03 - 0133 - 05

北京市科技新星交叉项目（Z141107001814122）；国家自然科学基金（81001042）；北京市科技新星计划（2010B076）；吴阶平基金（320.6750.12717）

李建雄，男，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，研究方向：肿瘤放化疗治疗。E-mail：301ljx@sina.com

叶蕊，女，在读硕士研究生，研究方向：肿瘤放化疗。E-mail：yerui301@163.com

（2016-01-28

2016-04-06）