经尿道膀胱电灼术治疗难治性非溃疡型间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征

伊庆同，吕坚伟，傅琦博， 蒋　晨，李佳怡，吕婷婷， 冷　静，黄翼然

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院南院泌尿科，上海　201112；2. 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科，上海　200127；3.上海市浦东医院泌尿科,上海　201399)



经尿道膀胱电灼术治疗难治性非溃疡型间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征

伊庆同1，3，吕坚伟1，傅琦博1， 蒋晨1，李佳怡2，吕婷婷1， 冷静2，黄翼然2

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院南院泌尿科，上海201112；2. 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科，上海200127；3.上海市浦东医院泌尿科,上海201399)

目的探讨经尿道膀胱电灼术治疗难治性非溃疡型间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/PBS)的有效性和安全性。方法回顾性分析56例难治性非溃疡型女性IC/PBS患者的临床资料。随机分为试验组(n=35)和对照组(n=21)。试验组先行麻醉下水扩张，再对膀胱黏膜丝球样出血点密集处行经尿道膀胱电灼术。对照组单纯行麻醉下水扩张1次。比较 2 组患者治疗前1周、治疗后1周及1、3、6月的间质性膀胱炎指数评分(ICSI)及问题指数评分(ICPI)、盆腔疼痛和尿急/尿频患者症状评分(PUF)、24 h排尿次数及平均每次排尿量，并观察患者治疗期间的不良事件。结果56例患者治疗后均随访6月以上，试验组患者治疗后1周及1、3、6月的ICSI评分、ICPI评分、PUF评分、24 h排尿次数均显著低于治疗前，平均每次排尿量明显增加，治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.01)。试验组患者治疗后1周及1、3、6月的各项评分及24 h排尿次数均显著低于对照组相应时间点，平均每次排尿量明显增加，2组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。试验组患者治疗后1周及治疗后1、3、6月的症状缓解率分别为88.6%(31/35)、82.9%(29/35)、80%(28/35)和71.4%(25/35)。所有患者在治疗期间均未发生明显的不良事件。结论经尿道膀胱电灼术能有效缓解难治性非溃疡型IC/PBS患者的临床症状，其远期疗效有待于进一步观察。

经尿道膀胱电灼术；间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征；难治性；非溃疡型

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.005

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(interstitial cystitis/painful bladder syndrome，IC/PBS)是指持续6周以上的伴有下尿路症状的膀胱区不愉快感觉(疼痛、压迫感、不适)，并需排除感染或其他明确的疾病[1-2]。IC/PBS分为溃疡型和非溃疡型[3]。难治性IC/PBS是指那些虽经口服药物和(或)膀胱内灌注治疗，但症状持续、难以忍受的IC/PBS患者[4-5]。2013年9月至2014年12月，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科收治56例难治性非溃疡型IC/PBS患者，采用随机分组方法对其中的35例患者行经尿道膀胱电灼术，效果满意，现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料本组56例，其中试验组35例，对照组21例。试验组年龄28～72(55.4±12.7)岁，病程26～65(44.0±10.8)月；对照组年龄26～78(55.8±13.9)岁，病程24～69(44.5±11.7)月。所有患者均为已生育女性，且无盆腔和(或)妇科手术史。临床主要表现为耻骨上区、会阴部、尿道周围、盆腔疼痛或酸胀，同时伴有尿频、尿急、夜尿增多等症状。所有患者均按照美国国立糖尿病、消化及肾脏疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，NIDDK)制定的IC/PBS诊断标准[6]，参考欧洲间质性膀胱炎研究协会(European Society for the Study of Interstitial Cystitis，ESSIC)的诊断标准[7]确诊，既往均在麻醉下行膀胱镜检查和水扩张治疗，均未见膀胱黏膜溃疡；同时行膀胱黏膜随机活检排除了膀胱原位癌和其他局部病理病变。患者既往接受行为治疗、膀胱水扩张后临床症状不能缓解，均曾口服药物(阿米替林、西咪替丁、戊糖多硫酸钠等)治疗和膀胱灌注(透明质酸钠、“肝素+2%利多卡因+5%碳酸氢钠+庆大霉素”四联药物等)治疗6个月以上，但IC/PBS症状仍持续存在、难以忍受。

1.2研究方法

1.2.1基本数据所有患者均行尿液分析、中段尿细菌培养、尿液脱落细胞学、尿液找抗酸杆菌、泌尿系统B超或CT平扫等检查，排除感染或其他明确能导致下尿路症状的疾病。采用随机、平行、对照方法。记录患者治疗前1周O’Leary-Sant 间质性膀胱炎症状指数评分(interstitial cystitis patient symptom index scores，ICSI)及问题指数评分(interstitial cystitis patient problem index scores，ICPI)[8]、盆腔疼痛和尿急/尿频患者症状评分(pelvic pain and urgency/frequency patient symptom scale，PUF)[9]、24 h排尿次数及平均每次排尿量，并以之为基线。根据ICSI、ICPI评分分值大小随机分为试验组和对照组。

1.2.2试验组研究方案经医院伦理委员会批准，患者均自愿行经尿道膀胱电灼术并签署知情同意书。患者取截石位，在全身麻醉下先行膀胱镜检查和水扩张，膀胱在80～100 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)的压力下保持充盈8～10 min，镜下可见膀胱黏膜较多丝球样出血点或红斑征阳性(≥10个红斑/象限,≥3个象限)，退出膀胱镜。然后经尿道置入等离子电切镜，调节电凝功率80 W，对膀胱黏膜丝球样出血点密集处(≥10个红斑/象限)行膀胱电灼，出血点密集处常位于膀胱前壁、后壁、左右侧壁、顶部等部位。电灼范围应包括肉眼可见病变周边4～5 mm的正常黏膜，并深达黏膜下层，术中严密止血，避免膀胱穿孔或损伤输尿管。术后留置尿管24 h。

1.2.3对照组患者自愿行麻醉下水扩张1次并签署知情同意书。

1.2.4记录与观察观察期间所有患者均未使用干扰膀胱逼尿肌收缩的药物，如α-受体阻滞剂、M受体拮抗剂等。记录2组患者治疗后1周及1、3、6月的ICSI评分、ICPI评分、PUF评分和24 h排尿日记，比较患者治疗前后IC/PBS症状的改善情况。观察治疗期间患者的不良事件。

1.3疗效评价与治疗前基线值相比较，治疗后ICSI评分下降≥5分和(或)24 h排尿次数下降≥25%者定义为症状缓解；ICSI评分下降<5分和(或)24h排尿次数下降<25%者定义为无效[8，10]。

2　结　果

2.1治疗前后各项评分及参数比较所有患者治疗后均随访6月以上，实验组患者治疗后1周及1、3、6月的ICSI、ICPI、PUF、24 h排尿次数与治疗前相比均明显减少，平均每次排尿量明显增加，治疗前后差异有统计学意义(P<0.01)。试验组患者治疗后1周及1、3、6月的ICSI、ICPI、PUF、24 h排尿次数与对照组相应时间点相比均明显减少，平均每次排尿量明显增加，2组差异有统计学意义(P<0.01)。试验组患者治疗后1、3、6月的ICSI、ICPI、PUF、24 h排尿次数、平均每次排尿量与治疗后1周相比，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗后1周、1月的ICSI、ICPI、PUF、24 h排尿次数与治疗前相比均减少，平均每次排尿量增加，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后3、6月与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.2治疗前后症状缓解率比较治疗后1周及1、3、6月试验组患者的症状缓解率分别为88.6%(31/35)、82.9%(29/35)、80%(28/35)和71.4%(25/35)，对照组患者分别为61.9%(13/21)、42.9%(9/21)、0、0。

2.3并发症试验组与对照组患者在治疗期间不良反应发生率分别为14.3%(5/35)、9.5%(3/21)，其中轻度肉眼血尿分别为2例(5.7%)和1例(4.7%)，尿痛分别为2例(5.7%)和1例(4.7%)，尿道灼热感分别为1例(2.9%)和1例(4.7%)，均为一过性，患者可耐受。所有患者均未出现膀胱穿孔或破裂、泌尿生殖道瘘、尿道狭窄等明显的不良事件。

表1　2组患者治疗前后有关指标变化情况　±s)

注：与本组治疗前1周比较，*P<0.01；与本组治疗后1周比较，#P>0.05；与试验组相应时间点比较，ΔP<0.01；与本组治疗前1周比较，&P<0.05；与本组治疗前1周比较，&&P>0.05。

3　讨　论

IC/PBS至今仍是泌尿外科最为困惑的疑难疾病之一，目前对其病因、发病机制、特征性病理改变、针对性治疗方法均未明确。其发病机制可能与尿液成分异常、肥大细胞活化、自身免疫失调、膀胱黏膜氨基葡聚糖(glycosaminoglycan，GAG)层缺损、神经源性、微生物及其他因素有关[11]。膀胱黏膜GAG缺乏及上皮通透性增高被认为是IC/PBS发生发展的始动因素[4]。IC/PBS的诊断建立在排除性诊断的基础上，其标准诊断主要依据症状和膀胱镜检查。溃疡型(或典型)IC/PBS表现为膀胱黏膜Hunner溃疡，发现率约10%；非溃疡型(或非典型)IC/PBS在常规膀胱镜检查中黏膜正常，麻醉下水扩张后可出现黏膜丝球样出血点或红斑征，发现率约90%。

2014年AUA提出IC/PBS的临床处理原则：①尽量采用保守治疗，外科手术仅适用于其他治疗无效时(除外治疗Hunner溃疡)；②初始治疗的选择取决于症状的严重程度、临床判断和患者意愿；③同时采取多种治疗的方法以达到最佳疗效；④无效治疗应及时停止；⑤治疗整个过程中密切注意疼痛的处理；⑥如未达到临床预期疗效，应及时进行诊断的再评估[2]。IC/PBS的治疗以个体化和联合治疗为主要策略，其目标是恢复正常膀胱功能、防止症状复发和提高生活质量，目前其治疗方法有行为治疗、改变生活方式、口服药物、膀胱内灌注、手术治疗等。常用的口服药物为膀胱黏膜保护药物、抗组胺药物、免疫抑制药物、抗感染药物。膀胱内灌注治疗的目的是保护膀胱黏膜、延缓膀胱纤维化和神经脱敏等。常用的膀胱灌注药物有透明质酸钠(hyaluronate acid，HA)、肝素、二甲基亚砜(dimethylsulphoxide，DMSO)、利多卡因、卡介苗、糖皮质激素、树脂毒素(resiniferatoxin，RTX)等[12]。DMSO被认为是治疗IC/PBS最有效的膀胱灌注药物，其作用机制主要与其抗炎、胶原溶解、感觉神经阻滞和镇痛有关。目前，国内医用DMSO来源困难。麻醉下水扩张后约60%患者临床症状可暂时缓解，但对膀胱间质的损害较重，不建议作为长期持续的治疗手段。本研究对照组患者行麻醉下水扩张后症状暂时缓解(不超过3个月)。为提高疗效，可同时采取多种药物联合治疗，文献报道应用碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注能有效改善IC/PBS的临床症状，尤其能明显改善下腹酸胀/疼痛和夜尿次数多的症状[13]。肝素+利多卡因+碳酸氢钠+庆大霉素四联药物与HA膀胱灌注治疗IC/PBS的疗效相类似[14]。CERVIGNI等[15]联合应用HA和硫酸软骨素膀胱灌注治疗23例难治性IC/PBS患者，治疗后能改善患者的疼痛视觉模拟评分、ICSI评分、ICPI评分和PUF评分。

本组56例患者既往均行水扩张、膀胱黏膜随机活检确诊为非溃疡型IC/PBS，术前曾口服药物治疗和膀胱灌注治疗6个月以上，但症状仍持续存在、难以忍受，考虑为难治性IC/PBS。难治性IC/PBS患者最终将发展至膀胱肌层纤维化、膀胱挛缩、膀胱输尿管反流、肾积水甚至肾功能衰竭。对难治性IC/PBS患者，既往可考虑的治疗方法只有骶神经调节、肉毒素A(botulinum toxin A，BTX-A)膀胱壁注射治疗以及尿流改道手术治疗。骶神经调节通过双向调控S3～S4副交感神经，抑制疼痛感觉的神经上传从而缓解IC/PBS的疼痛症状，文献报道其疗效在50%～60%左右，但由于价格昂贵，许多患者经济上无法承受，难以普及和全面推广。BTX-A可通过减少周围神经末梢释放神经肽及膀胱感觉神经中枢端释放谷氨酸、P 物质、降钙素等基因相关肽等而产生止痛作用[16]，BTX-A膀胱壁注射可缓解IC/PBS症状，但维持时间只有3～6个月，并可能导致患者膀胱逼尿肌收缩无力，出现尿潴留的风险。三角区以上的膀胱大部分切除术加肠道膀胱扩大术可用来治疗难治性IC/PBS，但术后仍有部分患者疼痛不能缓解，应慎重选择，仅适用于膀胱容量明显减少者；膀胱尿道全切除术的尿流改道是难治性IC/PBS的最后治疗手段，但此类手术创伤较大且是不可逆转的尿路改道手术，因此应该谨慎考虑[2，4-5]。因此，我们迫切需要一种更微创、安全、有效的方法来缓解难治性IC/PBS患者的临床症状。

我们尝试应用经尿道膀胱电灼术治疗难治性非溃疡型IC/PBS患者，其作用机制尚未完全明确，我们推测其机制可能与经尿道电切、电灼术治疗溃疡型IC/PBS相仿：一方面可能与去除或破坏了膀胱内炎症反应最严重的病灶组织和(或)壁内神经末梢有关[17-18]，导致膀胱炎性细胞释放的炎症介质(组胺、白介素、炎症趋化因子等)突然减少或缺失[19]，从而避免了炎症物质对膀胱间质的进一步损害及纤维化；同时也破坏了膀胱传入神经元，使感觉疼痛神经的神经递质释放减少。另一方面，我们认为可能与膀胱电灼术后膀胱黏膜上皮通透性改变、膀胱黏膜GAG层的重新修复和(或)构建有关，有效抵抗尿液中有毒物质(钾离子等)通过缺陷的膀胱黏膜进入膀胱间质，从而明显减轻了患者IC/PBS症状。本试验组患者治疗后1周及1、3、6月ICSI评分、ICPI评分、PUF评分、24 h排尿次数与治疗前相比均明显减少，平均每次尿量增加，明显减轻患者临床症状，避免了因施行尿路重建手术而面临的潜在风险。实验组患者ICSI评分、ICPI评分、PUF评分、24 h排尿次数明显低于对照组，也再次证明了反复多次、单纯应用水扩张治疗难治性IC/PBS是不被推荐的治疗方法。所有患者治疗后均未出现膀胱穿孔或破裂、泌尿生殖道瘘、尿道狭窄等并发症。

综上所述，我们认为经尿道膀胱电灼术能有效缓解难治性非溃疡型IC/PBS患者的临床症状，为非溃疡型难治性IC/PBS患者提供了一种有效、安全的治疗方法，但其远期疗效有待于进一步观察，需要更大样本、更长期随访的随机对照研究来证实。

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(编辑王玮)

Efficacy and safety of transurethral cystoscopic fulguration in the treatment of refractory and non-ulcer interstitial cystitis/painful bladder syndrome

YI Qing-tong1,3,LÜ Jian-wei1,FU Qi-bo1,JIANG Chen1,LI Jia-yi2,LÜ Ting-ting1,LENG Jing2,HUANG Yi-ran2

(1.Department of Urology of South Campus, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 201112; 2.Department of Urology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127; 3.Department of Urology, Shanghai Pudong Hospital, Shanghai 201399, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of transurethral cystoscopic fulguration in the treatment of refractory and non-ulcer interstitial cystitis/painful bladder syndrome (IC/PBS). MethodsClinical data of 56 female cases of refractory and non-ulcer IC/PBS were retrospectively reviewed. The patients were randomly assigned into 2 groups：experimental group (n=35) and control group (n=21). The experimental group firstly underwent hydrodistention after anesthesia and transurethral cystoscopy, then fulguration in the dense glomerulations of the bladder mucosa. The control group underwent hydrodistention after anesthesia. The mean ICSI and ICPI, pelvic pain and urgency/frequency patient symptom scale (PUF), micturition frequency in 24 hours and mean volume per void were recorded respectively before 1 before the treatment, 1 week and 1st, 3rd, 6th month after the treatment. The adverse events were recorded and evaluated. ResultsDuring the followed-up of more than 6 months, there were statistically significant differences in favor of the study group before and after treatment in terms of ICSI, ICPI, PUF, micturition frequency in 24 hours and mean volume per void (P<0.01). The remission rates were 88.6%, 82.9%, 80% and 71.4%, 1 week, 1st, 3rd and 6th month after the treatment respectively. No serious adverse event was observed during the treatment. ConclusionsTransurethral cystoscopic fulguration can effectively relieve clinical symptoms of refractory and non-ulcer IC/PBS.

transurethral cystoscopic fulguration; interstitial cystitis/painful bladder syndrome; refractory; non-ulcer

2016-03-14

2016-04-15

上海市浦东新区卫生系统重点学科建设资助(No.PWZx2014-04)；上海申康临床科技创新项目资助(No.SHDC12015911)通讯作者:吕坚伟，副主任医师.E-mail：ljwass@126.com

伊庆同(1974-)，男(汉族)，医学硕士，副主任医师. 研究方向：排尿功能障碍. E-mail：yiqt926@sina.com

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