利伐沙班和达比加群酯治疗高龄非瓣膜性房颤病人的安全性及疗效观察

金　鹏，周　琪，石向明，张敏莉



利伐沙班和达比加群酯治疗高龄非瓣膜性房颤病人的安全性及疗效观察

金鹏，周琪，石向明，张敏莉

中国石油天然气集团公司中心医院(河北廊坊 065000)

摘要：目的分析高龄非瓣膜性房颤病人应用利伐沙班和达比加群酯治疗的有效性和安全性。方法 入选既往在我院心内科住院治疗的高龄非瓣膜性房颤病人79例，分为利伐沙班治疗组(34例)和达比加群酯治疗组(45例)，观察血栓栓塞性并发症及出血性并发症出现的比例，并观察其对凝血功能、血红蛋白、血小板计数的影响。结果两组治疗后比较，在新发血栓栓塞性疾病和新发出血性疾病发病率差异无统计学意义(P>0.05)，两组间实验室指标凝血功能、血红蛋白、血小板计数比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论在高龄非瓣膜性房颤病人中应用利伐沙班与达比加群酯可以预防血栓栓塞性疾病，均安全有效。

关键词：非瓣膜性房颤；血栓栓塞；出血性疾病；利伐沙班；达比加群酯中图分类号：R541.7R256.2

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．13．020

文章编号：1672-1349(2016)13-1504-03

随着医疗水平和社会经济的不断进步发展，人类寿命逐渐延长，高龄人群作为房颤的高发人群，由于其身体机能下降，健康状况复杂，临床表现滞后，缺血和出血风险高，在药物选择及剂量应用上具有特殊性[1]。基于上述原因在高龄非瓣膜性房颤病人中抗凝药物治疗的使用率不高。华法林是目前预防房颤病人发生血栓栓塞性并发症常用的药物，但由于其安全窗狭小，且受多种食物、药物影响其疗效，并需频繁监测凝血指标，从而降低了实用依从性[2]。新型抗凝药的出现为病人提供了更多的治疗方案。本研究回顾分析利伐沙班和达比加群酯治疗的效果，以期为高龄病人临床用药提供参考。

1资料与方法

1.1临床资料回顾性分析2010年—2014年在我院心内科住院的高龄(≥75岁)老年非瓣膜性房颤病人79例，根据房颤病人血栓形成风险评估CHA2DS2-VASc评分标准，均≥2分，有口服抗凝药物的指征。排除标准：①既往有该类药物过敏史；②6个月内急性心脑血管事件、大出血、严重外伤、大手术；③未得到有效控制的高血压病病人[收缩压≥180 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg]；④血液系统疾病及恶性肿瘤；⑤肾功能异常(肌酐清除率低于30 mL/min)；⑥肝功能异常(丙氨酸转氨酶高于正常值2倍)。根据上述排除标准，共入选79例病人，利伐沙班组34例和达比加群酯治疗组45例。行超声多普勒及经食道多普勒检查均未发现下肢和左心房附壁血栓。两组病人临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。详见表1。

表1　两组病人临床资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法两组病人完善常规检查，行CHA2DS2-VASc评分，分别给予利伐沙班10 mg每日1次；达比加群酯150 mg每日2次，口服。

1.2.2观察指标所有入选病人均接受抗凝治疗后，随访观察12个月，监测治疗 1个月、3个月、6个月和12个月复查超声多普勒及经食道多普勒检查双下肢和左心房，观察有无新发血栓形成。同时监测血常规血红蛋白、血小板计数及凝血功能，并记录研究中发生的主要疗效终点和安全终点。

2结果

2.1两组病人血栓栓塞性疾病发病情况比较利伐沙班组1个月内有1例新发下肢静脉血栓，但继续口服抗凝药物后动态观察血栓情况，未见增长，亦未见其他血栓栓塞事件发生。而达比加群酯组1个月内有新发脑梗死1例，随着继续用药事件推移未有再发其他血栓栓塞性疾病。两组血栓栓塞性疾病发生率间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组出血性疾病发病情况比较利伐沙班组治疗6个月出现牙龈出血2例，而达比加群酯组在治疗6个月出现便潜血3例，动态观察后均自行好转，未见其他部位或致命性出现。两组间出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3两组病人实验室观察指标比较治疗随访期间，凝血功能、血红蛋白、血小板计数在利伐沙班组和达比加群酯组之间，均无显著变化(P>0.05)。在使用过程中不会引起凝血功能、血红蛋白、血小板计数的显著变化。详见表2。

表2　两组病人实验室观察指标比较(±s)

3讨论

抗凝治疗已被广泛地应用于血栓栓塞性疾病的预防治疗中，是高龄房颤病人，由于其发生血栓栓塞的高风险，因此抗凝治疗在这类病人中显得尤为重要。但传统的抗凝治疗方法，如华法林，由于其本身的特点，使用受到很大的限制，高龄病人应用依从性更差，这类病人更需要有抗凝效果确切，治疗窗宽且无需频繁监测新型抗凝药物的出现。目前临床上已出现多种可供选择的抗凝药，如利伐沙班和达比加群酯等，但其应用于我国老年人群预防和治疗血栓的研究资料十分有限，其安全性及疗效的临床观察少有报道。

利伐沙班作为一种口服的Ⅹα因子抑制剂，在动物模型中以剂量-依赖方式延长活化部分PT和APTT[3]。对凝血酶没有直接作用，能高度选择及竞争与Ⅹα因子的活性位点结合，来竞争性抑制游离和结合的Ⅹα因子以及凝血酶原活性，同时无需ATⅢ介导，抑制凝血酶的产生继而抑制纤维蛋白形成，抑制血栓的形成和扩大[4-5]。达比加群酯是一种新型合成的高选择性直接凝血酶抑制剂[6]，不依赖肝脏细胞色素P450系统代谢，可竞争性结合凝血酶与纤维蛋白的结合位点，防止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，阻断凝血机制瀑布网络的最后步骤以及血栓的形成。

本研究结果表明，对高龄非瓣膜性房颤病人应用利伐沙班和达比加群酯组防治血栓形成，治疗观察期为1年，利伐沙班组有1例在1个月内有新发静脉血栓形成，6个月有2例牙龈出血的病例；而达比加群酯组1例在1个月内发生脑梗死，6个月有3例便潜血阳性，且继续用药均未发生严重的血栓及致死性出血的病例。抗凝血治疗最大风险是出血性并发症[7]。本研究中大出血发生率与其他研究报道相似[8]。大出血或非大出血的发生率是治疗安全性的重要指标，利伐沙班组和达比加群酯组相似。本研究结果显示，利伐沙班和达比加群酯在使用中并不引起血红蛋白、血小板、凝血功能的明显变化，无需监测。

利伐沙班和达比加群酯作为新型抗凝药，但目前临床观察数据有限。本研究显示，这两种新型药物均安全有效，且对凝血功能及血红蛋白无明显影响，同时降低高龄老年静脉血栓栓塞的发生率和死亡率。但由于观察样本量有限，仍需大样本临床病例得到验证。

参考文献：

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[2]Hankey GJ，Patel MR，Stevens SR，et al.Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack：subgroup analysis of rochet AF[J].Lancet Neurol，2012，11(4)：315-322.

[3]Kubitza D，Becka M，Wensing G，et al．Safety，pharmacodynamics，and pharmacokinetics of BAY 59-7939-an oral，direct factor Ⅹαinhibitor-after multiple dosing in healthy male subjects[J]．Eur J Clin Pharmacol，2005，61(12)： 873-875.

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[6]章殷希，丁美萍．达比加群酯的临床药理及其预防心房颤动患者卒中的研究进展[J].中国新药杂志，2012，21(11)：1227-1231.

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(本文编辑薛妮)

通讯作者：周琪，E-mail：eagleking123@126.com

(收稿日期：2015-08-12)

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