疏肝培土生金法联合西酞普兰治疗肝郁肺脾两虚型COPD合并焦虑抑郁研究

郝文东，王国芳，张彩莲

(延安大学附属医院，陕西 延安 716000)



疏肝培土生金法联合西酞普兰治疗肝郁肺脾两虚型COPD合并焦虑抑郁研究

郝文东，王国芳，张彩莲

(延安大学附属医院，陕西 延安 716000)

[摘要]目的观察疏肝培土生金法联合西酞普兰治疗肝郁肺脾两虚型慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并焦虑抑郁患者的疗效及安全性。方法采用完全随机原则将150例肝郁肺脾两虚型COPD合并焦虑抑郁患者分为观察组与对照组，2组均给予西酞普兰口服，观察组加服自拟疏肝培土生金中药颗粒，2组均以6周为1个疗程。统计2组治疗效果，观察治疗后COPD患者生活质量评估问卷(CAT)评分、焦虑量表(HAMA)评分、抑郁量表(HAMD)评分和肺功能指标(FEV1/FVC和FEV1%)变化，在治疗第3周和第6周行不良反应量表(TESS)评分评价治疗安全性。结果观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)；2组治疗后CAT评分、HAMA评分、HAMD评分和FEV1/FVC、FEV1%均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)；2组第6周TESS评分均明显低于第3周(P均<0.05)，且治疗第3周和第6周时观察组TESS评分均明显低于对照组(P均<0.05)。结论疏肝培土生金法联合西酞普兰治疗肝郁肺脾两虚型COPD合并焦虑抑郁患者疗效可靠，起效快，不良反应更少。

[关键词]疏肝解郁；培土生金；西酞普兰；慢性阻塞性肺疾病；焦虑抑郁

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的呼吸系统疾病，近年来其发病率、致残率和病死率逐渐升高，严重危害患者健康，影响其生活质量。COPD全球策略(2011修订版)明确将焦虑抑郁列为其重要并发症之一[1]。抗焦虑抑郁药物有头晕、眩晕、嗜睡、震颤共济失调和戒断反应等不良反应，且长期应用可以产生耐药性[2]。有研究表明中医中药治疗焦虑抑郁疗效肯定[3]。2012年1月—2015年1月，笔者应用疏肝解郁、培土生金法联合西酞普兰治疗肝郁肺脾两虚型COPD合并焦虑抑郁患者74例，疗效较好，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取上述时期就诊于本院门诊和长期随访的稳定期、肝郁肺脾两虚型COPD患者150例，皆有焦虑抑郁相关症状。COPD的诊断标准依据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD2011修订版)[1]。中医辨证标准参考文献[4]：症见郁郁寡欢，胸胁满闷，或胁肋胀痛，善叹息，久咳无力，痰多清稀，食欲减退，神疲乏力，大便溏泻。焦虑抑郁诊断均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版中的相关规定。排除有精神性疾病、精神性疾病家族史、充血性心力衰竭、肝肾功能衰竭、脑部器质性病变、药物过敏者。按照随机原则分为2组：观察组74例，男39例，女35例；年龄62～83(67.25±5.9)岁。对照组76例，男36例，女40例；年龄63～82(65.34±6.2)岁。2组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组均予以常规治疗COPD药物。在此基础上，对照组给予氢溴酸西酞普兰(商品名：喜普妙，丹麦灵北药厂生产，西安杨森制药有限公司包装，规格20 mg/片)口服，起始剂量20 mg/d，可增至40 mg/d。观察组在对照组治疗基础上给予疏肝解郁培土生金自拟方，由柴胡疏肝散和参苓白术散加减化裁(中药颗粒)，方药组成：柴胡15 g、人参15 g、炒白术12 g、茯苓15 g、香附10 g、川芎10 g、山药15 g、莲子肉10 g、白扁豆15 g、薏苡仁20 g、芍药15 g、砂仁6 g、桔梗8 g、甘草6 g，里寒腹痛者加干姜10 g、肉桂6 g以温中祛寒止痛，胁肋痛甚者加郁金15 g、青皮10 g、当归15 g以增强活血理气之力，肝郁化火者加栀子10 g、黄芩15 g清热泻火。1剂/d,分早晚2次开水冲服。2组均以6周为1个疗程。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效参照2013版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]相关标准评定疗效。显效：咳、痰、喘、胸闷等症状及肺部哮鸣音、湿性啰音基本消失；好转：症状改善，干湿性啰音减少；无效：症状体征改善不明显甚或较前有所加重。总有效=显效+好转。

1.3.2治疗前后COPD患者生活质量评估问卷(CAT)评分[6]该问卷共8个问题，每个评估项目最高可得5分，最低0分，满分40分，分值越高提示生活质量越差。

1.3.3治疗前后汉密尔顿焦虑(HAMA)量表和抑郁量表(HAMD)评分[7]HAMA包括14个评估项目，由躯体症状和精神症状组成，每一项根据严重程度最高得4分，最低得0分，总分大于29分为严重焦虑，超过14分为肯定有焦虑，大于7分为可能存在焦虑，小于6分为不存在焦虑。HAMD包括抑郁心境、自杀、无用感等24个项目，可分为13个精神症状和11个躯体症状，每项得分范围0～4分，总分值超过35分为严重抑郁，大于20分为轻中度抑郁，超过8分为可能存在抑郁，小于8分则正常。

1.3.4治疗前后肺功能指标 用肺功能仪(康讯PowerCube Ros德国 )测定并计算患者第一秒用力呼气容积与预计值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.3.5不良反应于治疗第3周、6周用治疗不良反应量表(TESS)评价精神药物治疗的安全性，TESS包括症状、体征、若干实验室检查等项目，对每一项症状进行严重程度、症状与药物的关系以及所采取的相应措施三方面的评价。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计包进行统计分析。计数资料采用2检验；计量资料以均数±标准差±s)表示,组内比较使用随机分组设计方差分析，组间比较应用重复测量方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组临床疗效比较观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后CAT、HAMA、HAMD评分和肺功能指标比较2组治疗6周后CAT、HAMA、HAMD评分均明显低于治疗前(P均<0.05),FEV1/FVC、FEV1%均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗第3周与第6周TESS评分比较治疗第3周和第6周时，观察组TESS评分均明显低于对照组(P均<0.05)，且2组第6周TESS评分明显低于第3周(P均<0.05)。见表3。

3讨论

《素问·阴阳应象大论》言：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府，治病必求于本。”“本”即阴阳，人体之所以罹患疾病，根本原因乃是阴阳的失衡和脏腑功能的失调所致。由于现代社会快速发展，人们原本健康生活方式发生极大变化，生活压力过大，情绪紧张，所愿不遂，饮食不节，长期熬夜，嗜食生冷油腻和辛辣刺激，长此以往，会使机体阴阳失衡、脏腑功能失调，从而导致肝气郁结、肺脾两虚等病证的形成。现代医学认为，罹患躯体疾病的前提下，患者的神经内分泌系统会发生相应变化，尤其是5-羟色胺代谢通路，从而引起患者情绪的改变。COPD患者不管是稳定期还是急性加重期，均有气短或呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸闷等不适，在急性加重期上述症状会明显加重，使患者感到极度痛苦，加之病程缠绵，迁延不愈，经济负担重，长期反复急性加重，肺功能持续下降，使COPD患者极易合并焦虑抑郁[8]。再者，COPD治疗中经常使用的糖皮质激素(布地奈德、甲泼尼松龙、泼尼松)、喹诺酮类药物(左氧氟沙星)和茶碱类平喘药物，均可诱发或者加重焦虑抑郁[9]。

表2　2组治疗前后CAT、HAMA、HAMD评分和肺功能指标比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表3　2组治疗第3周与第6周TESS评分比较，分)

注：①与治疗第3周比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

焦虑抑郁属于中医学中“郁证” 范畴，古今医家认为多由内伤七情所致。《尚书·洪范》言“木曰曲直”。《素问·六元正纪大论》曰“木郁达之”。言简意赅地概括了肝性喜条达而恶抑郁、体阴用阳的生理特性，治肝当顺其性而散之。COPD属中医“肺胀”范畴，其病机为肝失条达，横逆犯脾，脾气不升，肺失宣发肃降。《素问·经脉别论篇第二十一》言“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通条水道......”，高度概括了津液的生成、输布和排泄过程，该过程是由多脏腑协同配合完成的。如脾失健运，则水谷精微不能上归于肺，通条水道不能，易化湿生痰，形成痰液这一病理产物，即有后世医家“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”之说。临床可见神疲乏力、语声低微、少气懒言、食少纳差等肺脾两虚表现。韩健等[10]报道培土生金法治疗COPD合并焦虑抑郁疗效较好。笔者谨遵张仲景《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》“......见肝之病，知肝传脾，当先实脾......”中的“未病先防和既病防传”的理论，奉“虚则补其母”的治则，方选疏肝柴胡散与参苓白术散加减化裁以疏肝解郁、培土生金，使肝气条畅、脾气健运、肺体强健。 柴胡舒肝散由柴胡、芍药、甘草、香附、川芎、陈皮、枳壳组成，具有疏肝解郁、调气散结作用，治疗胸胁胀满疼痛、善叹息、小腹胀痛等病症。现代研究发现柴胡舒肝散活性成分有柴胡皂苷A、甘草素、甘草苷、异甘草苷、α-香附酮、欧当归内酯A、芍药总苷、川芎嗪等，这些活性成分可以提高中枢系统神经递质尤其是5-HT水平，从而发挥抗抑郁作用；同时也有抗氧化、保护神经、解痉、镇静和改善循环等作用[11]。参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，是体现中医培土生金的经典代表方之一，方中人参、 白术、茯苓、炙甘草(即四君子汤)为补益脾胃基础方药；山药、莲子肉健脾渗湿；砂仁、陈皮气味芳香，化湿行气，醒脾开胃，使中焦气机条畅；桔梗载药上行，宣降肺气，通调水道，实为手太阴肺经引经药物。现代研究发现该方具有增强机体抵抗力、调节胃肠功能、改善血液流变学等作用[12]。两方加减化裁共奏疏肝解郁、培土生金之功。

西酞普兰是近年来上市的一种新型的SSRIs，临床用于焦虑抑郁和其他多种精神障碍的治疗。与氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀、文拉法辛等同类药物比较，西酞普兰对神经元突触前膜的5-HT再摄取泵的抑制作用选择性最高，但对乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、毒菌碱等多种中枢神经递质影响不大；对细胞色素P450酶系影响极小，可增强异源物质(临床药物)的水溶性，更有利于异源物质排出体外。因此，临床应用相对不良反应轻，药物的耐受性良好，安全系数高，服用较大剂量时不易导致严重中毒反应。另外西酞普兰半衰期为35 h，剂量-效应曲线平坦，如无特殊情况，每天给药1次即可，应用方便。但是头晕、失眠、乏力、多汗、兴奋、震颤等不良反应仍十分常见，并且具有成瘾性，突然停药可发生撤药综合征，如与单胺氧化酶抑制剂合用，可发生中枢5-HT综合征，轻者腹痛、发热、出汗、血压升高、谵妄和情绪改变，严重者可导致高热、休克，甚至危及生命[13]。与降血糖药、抗心律失常药联用，也应谨慎。然而，COPD罹患人群多为老年人，合并糖尿病、心脏疾病、高血压、高血脂症等基础疾病十分常见，因而西酞普兰治疗COPD合并焦虑抑郁也应高度重视其药物安全性。

本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组；2组治疗后CAT评分、HAMA评分、HAMD评分和FEV1/FVC、FEV1%均较治疗前明显改善，且观察组各指标改善情况均明显优于对照组；治疗第3周和第6周时，观察组TESS评分均明显低于对照组，且2组第6周TESS评分明显低于第3周，提示不良反应主要发生于前3周。可见疏肝培土生金法与西酞普兰合用抗焦虑抑郁疗效好，不良反应更少。

综上所述，疏肝培土生金法联合西酞普兰治疗肝郁肺脾两虚型COPD合并焦虑抑郁疗效可靠，不良反应更少。但是，因观察时间较短，样本量偏小，远期疗效及安全性有待进一步观察。另外疏肝培土生金法发挥抗焦虑抑郁作用可能是通过多靶点、多部位、多层次实现的，其具体机制有待基础实验进一步研究。

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[作者简介]郝文东,男，硕士研究生，主治医师，研究方向为呼吸系统疾病中西医结合治疗。 [通信作者]张彩莲，E-mail：cailiangirl@163.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.009

[中图分类号]R563

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)21-2310-04

[收稿日期]2015-11-02

Study on Shugan Peitu Shengjin method combined with citalopram in the treatment of liver stagnation and both deficiency of lung and spleen type of COPD patients with anxiety and depression

HAO Wendong, WANG Guofang, ZHANG Cailian

(The Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an 716000, Shaanxi, China)

Abstract:Objective It is to investigate the curative effect and safety of Shugan Peitu Shengjin method combined with citalopram in the treatment of liver stagnation and both deficiency of lung and spleen type of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients with anxiety and depression. Methods 150 cases of liver stagnation and both deficiency of lung and spleen type of COPD patients with anxiety and depression were randomly divided into observation group and control group. All patients were treated with citalopram in both groups, and plus Chinese medicine granules of Shugan Peitu Shengjin in the observation group, 6-week for a course of treatment. The curative effect were observed, and the changes of Quality of Life Questionnaire (CAT) score, Hamilton Anxiety Scale (HAMA) score, Hamilton Depression Scale (HAMD) score and lung function (FEV1/FVC and FEV1%) after treatment in patients with COPD were compared, the TESS scores were evaluated to assess treatment safety at 3 weeks and 6 weeks of treatment. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). The indexes of CAT score, HAMA score, HAMD score and FEV1/FVC, FEV1% after treatment were significantly improved compared with pre-treatment in both groups (all P<0.05), and the improvement of observation group were significantly better than those of control group (all P<0.05). The TESS scores at sixth weeks were significantly lower than those at third weeks in both groups (all P<0.05), and the TESS scores of observation group at third and sixth weeks of observation group were significantly lower than those of control group (all P<0.05). Conclusion The curative effect of Shugan Peitu Shengjin method combined with citalopram in liver stagnation and both deficiency of lung and spleen type of COPD with anxiety and depression reliable, with fast acting, and less adverse reactions.

Key words:Shugan Peitu Shengjin method; citalopram; chronic obstructive pulmonary disease; anxiety and depression