利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病肝脂肪变的影响

郭伟，高明松，彭聪，李伟，周杨

（湖北省武汉市第一医院 内分泌科，湖北 武汉 430022）



利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病肝脂肪变的影响

郭伟，高明松，彭聪，李伟，周杨

（湖北省武汉市第一医院 内分泌科，湖北 武汉 430022）

摘要：目的探讨利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及肝脂肪变的影响。方法选取T2DM合并NAFLD患者42例，随机分为治疗组与对照组，每组各21例。治疗组予以利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，对照组予以甘精胰岛素联合二甲双胍治疗，疗程12周。治疗前及治疗12周后，所有患者行肝脏CT检查，比较两组生化指标及TNF-α变化。结果治疗12周后，与治疗前比较，治疗组体重指数（BMI）、三酰甘油（TG）、血清总胆固醇（TC）、TNF-α均降低，治疗组总有效率高于对照组；与对照组治疗后比较，治疗组BMI、TG、TC、TNF-α降低，总有效率升高，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组肝脂肪变的程度与BMI、TG、TC、TNF-α呈正相关（P<0.05）。结论利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD疗效明确，能降低TNF-α水平，减少肝脏脂肪变程度，且低血糖发生率低，疗效优于甘精胰岛素联合二甲双胍。

关键词：利拉鲁肽；二甲双胍；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝病；肝脂肪变

近年来，随着人们生活质量的提高和饮食结构的改变，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发病率呈逐年增加的趋势。利拉鲁肽是成人2型糖尿病的治疗新药，目前国内有关利拉鲁肽治疗T2DM临床疗效的研究较多集中在降糖疗效及安全性方面，对2型糖尿病合并NAFLD的疗效观察较少。因此，本研究以甘精胰岛素为对照，采用肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等指标结合肝脏CT检查评价利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD的临床疗效，为临床治疗T2DM合并NAFLD提供新的临床思路。

1　资料与方法

1.1病例资料

选取2014年1月-2015年12月湖北省武汉市第一医院内分泌科诊治的T2DM合并NAFLD患者42例。纳入标准：①符合2型糖尿病诊断标准[1]，按照2010年版中国2型糖尿病防治指南的诊断标准。②符合NAFLD超声诊断标准[2]，肝脏超声检查具备≥2项表现者为弥漫性脂肪肝，a.肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；b.肝内管道结构显示不清；c.肝脏远场回声逐渐衰减。③符合以下条件：a.年龄18～70岁；b.近3月内未使用调脂药物；c.既往未使用过胰岛素治疗，糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）8%～12%，餐后2 h血糖-空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）的差值≤6mmo1/L；d.既往使用二甲双胍联合其他降糖药物（包括磺脲类促泌剂、非磺脲类促泌剂、糖苷酶抑制剂）≥3个月，仍血糖控制不佳者；e.患者签署知情同意书。排除标准：①病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；②糖尿病合并急性并发症；③过量酒精摄入者（饮酒量折合乙醇量：男性>140g/周，女性>70g/周）；④心、肝、肾功能不全患者；⑤合并严重的高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺源性心脏病等内科基础疾病患者；⑥妊娠期、哺乳期妇女；⑦精神病患者。随机分为治疗组和对照组。其中，治疗组21例，男性12例，女性9例；年龄42～68岁，平均（52.9±13.8）岁。对照组21例，男性13例，女性8例；年龄43～69，平均（53.2±14.1）岁。两组患者均能够生活自理，无功能障碍。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2治疗方法

治疗期间，治疗组及对照组均进行T2DM、NAFLD的健康教育。控制饮食，包括严格禁酒，总热量摄入≤125.52kJ（kg/·d）。改变饮食组分，无糖低脂的平衡膳食，中等量有氧运动，有氧运动>4次/周，累计锻炼时间150 min/周。治疗组给予利拉鲁肽注射液（商品名：诺和力，丹麦诺和诺德公司，规格：3 mg/支）0.6 mg，1周后改为1.2 mg，每晚10∶00皮下注射。对照组给予甘精胰岛素注射液（商品名：来得时，赛诺菲公司，规格：300 IU/支），起始剂量0.2u/（kg·d），每晚10∶00皮下注射。根据血糖水平调整利拉鲁肽或甘精胰岛素剂量，直至空腹血糖6～8 mmo1/L，餐后2 h血糖8～10mmol/L。两组患者均联合二甲双胍（上海施贵宝药厂，500 mg/粒，国药准字H20023370）500mg口服，3次/d，疗程为12周。每4周复诊1次，检测指尖末梢血糖，并对不良事件进行记录。

1.3观测指标

治疗前后，测量受试者的身高、体重等，计算体重指数（body mass index，BMI）。受试者均隔夜空腹12 h，清晨静脉采血5 ml，用于测FBG、三酰甘油（Triglyceride，TG）、血清总胆固醇 （serum total cholesterol，TC）、HbA1c、TNF-α。FBG测定采用氧化酶法，试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司；TG、TC采用酶比色法，试剂盒购自宁波瑞源生物科技有限公司；FBG、TG、TC采用美国贝克曼公司的AU2700生化分析仪进行检查；HbA1c采用高效液相色谱法，由美国伯乐公司的D10糖化血红蛋白分析仪进行检查；TNF-α测定用化学发光法，采用德国西门子Immulite 1000化学发光免疫分析仪进行检查。以上检测均由专人严格按照试剂盒说明书进行操作，试剂盒批内变异系数（coefficient variation，CV）及批间CV<10%。

1.4疗效标准

CT判断肝脂肪变的标准为肝脏密度弥漫性降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤1.0即可诊断脂肪肝[2]。①轻度：肝/脾CT比值0.7～<1.0；②中度：肝/脾CT比值0.5～<0.7；③重度：肝/脾CT比值≤0.5。①显效：CT显示肝/脾CT比值>1.0，或由重度转为轻度。②有效：CT分度减轻一级。③无效：未达到上述显效或有效标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5安全性评价

治疗期间，于患者复诊时记录生命体征（心率、呼吸、血压、体温）、药物不良反应量表，行体格检查、实验室检查（血常规、血生化、尿常规、心脏彩超、12导联心电图等检查等），记录低血糖发生情况（指尖血糖≤3.9mmol/L），计算低血糖发生率，低血糖发生率=（低血糖发生例数/总例数）×100%。

1.6统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验，计数资料以率表示，用χ2检验，相关性分析用Spearman等级相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般情况和生化指标比较

治疗前，对照组和治疗组所有数据比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组FBG、HbA1c、TG、TC、TNF-α与治疗前比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），对照组FBG、HbA1c、TG、TC、TNF-α较治疗前降低。治疗组BMI、FBG、HbA1c、TG、TC、TNF-α与治疗前比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组BMI、FBG、HbA1c、TG、TC、TNF-α较治疗前降低。治疗12周后，治疗组BMI、TG、TC、TNF-α与对照组比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组BMI、TG、TC、TNF-α均降低。治疗12周后，两组FBG、HbA1c比较，经t检验，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1　两组临床指标治疗前后比较 （n=21±s）

表1　两组临床指标治疗前后比较 （n=21±s）

注：1）与治疗前比较，P<0.05；2）与对照组比较，P<0.05；t1值、P1值：对照组治疗前后比较；t2值、P2值：治疗组治疗前后比较；t3值、P3值：治疗前治疗组与对照组比较；t4值、P4值：治疗后治疗组与对照组比较

组别BMI/（kg/m2）FBG/（mmol/L）HbA1c/% TG/（mmol/L）TC/（mmol/L）TNF-α/（pg/ml）对照组治疗前27.33±0.39 12.17±0.34 8.85±0.53 3.61±0.53 6.37±0.17 30.53±0.74治疗后　27.35±0.441）　6.58±0.571）　5.48±0.771）　2.43±0.591）　5.65±0.361）　24.26±1.011）治疗组治疗前27.35±0.97 12.32±0.87 8.60±0.72 3.86±0.61 6.42±0.31 30.60±1.28治疗后　23.92±0.911）2）　6.38±0.751）　5.89±0.861）　1.83±0.751）2）　4.61±0.491）2）　18.16±1.081）2）t1值　0.481　-43.142　-20.235　-9.244　-9.893　-26.623 P1值　0.636　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000 t2值　-12.067　-24.491　-12.781　-10.315　-14.795　-33.894 P2值　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000 t3值　-0.077　-0.737　1.300　-1.385　-0.614　-0.214 P3值　0.939　0.465　0.201　0.174　0.542　0.832 t4值　15.589　0.975　-1.778　2.837　7.861　18.845 P4值　0.000　0.336　0.083　0.007　0.000　0.000

2.2肝脂肪变程度比较

治疗12周后，对照组总有效率为57.14%，低于治疗组的85.71%（P<0.05）。见表2。

表2　两组肝脂肪变程度比较 （n=21）

2.3两组不良反应发生率比较

治疗过程中，对照组不良反应发生率为9.52%，低于治疗组的28.57%（P<0.05）。见表3。

表3　两组不良反应发生率比较　（n=21）

2.4相关性分析

Spearman等级相关分析显示，治疗组肝脂肪变的程度与BMI、TG、TC、TNF-α呈正相关（P<0.05），与其他指标无关。见表4。

表4　临床指标与肝脂肪变程度的相关性分析

3　讨论

众所周知，国内外指南推荐的T2DM治疗一线用药是二甲双胍，其可以改善外周和肝脏胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪累积，减轻脂肪对肝细胞的损伤，降低炎症因子TNF-α水平，改善胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[3]，所以也用于NAFLD的治疗[2]。尽管二甲双胍在T2DM治疗中作为一线选择，但仍有大量患者不能通过单一治疗达到目标血糖。美国糖尿病研究协会和欧洲糖尿病研究协会推荐，HbA1c>8.5%的患者应早期使用联合降糖方案，而美国内分泌医师协会则推荐，HbA1c 7.6%～9.0%时，即开始采用联合疗法[4]。胰岛素作为降糖最有效的联用药物之一，具有水钠潴留、增加体重、易出现低血糖的风险，加重IR，所以亟需能够克服这些不足的药物出现，联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD。

利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物，与天然GLP-1有97%的同源性，2011年正式在中国上市。研究表明，利拉鲁肽通过葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的生成、增加饱腹感、延迟胃排空、抑制食欲等方式降血糖，同时还可刺激胰岛β细胞新生并抑制其凋亡，对β细胞具有明显的保护作用。与传统降糖药相比，具有低血糖风险小、减轻体质量、保护胰岛β细胞功能等优点[5]。最近研究表明，GLP-1可通过增加脂肪酸氧化，改善肝脏的胰岛素敏感性及肝脂肪病变，降低体质量和低血糖发生率，对非酒精性脂肪肝起到明显的改善作用[6]。本研究中，治疗12周后，治疗组BMI、TG、TC、TNF-α均较对照组明显下降，总有效率较对照组明显升高，提示利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，能更有效地调节糖脂代谢紊乱，减轻肝脂肪变程度及肝脏炎症损伤，并且更有效地减轻体重，与国内外多个相关研究结果一致[7-8]。

大量研究表明，细胞免疫和细胞内环境改变导致的代谢慢性炎症反应与T2DM关系密切，T2DM是以炎性标志物升高为特征的一种慢性低度炎症状态[9]。炎症反应同样与NAFLD关系密切，脂质代谢紊乱及IR导致肝细胞内脂肪酸和TG沉积，在此基础上发生氧化应激和脂质过氧化反应，造成肝细胞脂肪变性和炎症反应，最终导致肝细胞的变性、坏死和纤维化，相较而言，脂肪变性危害较小，而炎症反应却可导致不可逆的肝脏损伤[10]。T2DM合并NAFLD患者在内脏脂肪沉积初期，因内脏脂肪周围较皮下脂肪存在更密集的血管，有更高的代谢活性，易产生更多的TNF-α等炎症因子[11]。所以T2DM合并NAFLD患者TNF-α水平明显高于正常人群。升高的TNF-α可促进IR形成，诱导细胞炎症因子生成，聚集炎症细胞破坏肝细胞，诱导肝脂肪变及炎症反应加重，最终导致肝纤维化。大量研究显示，内脏脂肪含量与TNF-α等炎症因子呈正相关[12]，与本研究结果一致。本研究中，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗组肝脂肪变的程度与TNF-α呈正相关，提示炎症因子TNF-α与T2DM合并NAFLD患者肝脂肪变的发生、发展可能密切相关，减少TNF-α的分泌或抑制其活性，可改善T2DM合并NAFLD患者肝脂肪变状况，有望成为T2DM合并NAFLD治疗的新靶点。

综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD，两药联合从不同的病理生理环节改善糖脂代谢及肝脏IR，降低炎症因子TNF-α的水平，与甘精胰岛素联合二甲双胍比较，可以更有效调节糖脂代谢紊乱、减少肝脂肪变程度及肝脏炎症损伤。利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD疗效明确，优于甘精胰岛素联合二甲双胍，低血糖风险低。利拉鲁肽与胰岛素治疗比较，在血糖控制方面差异无统计学意义，可以作为T2DM合并NAFLD治疗的一线用药。美中不足的是，本研究中，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗组不良反应发生率略高于对照组，不良反应主要发生在治疗起始时，少数患者出现恶心、呕吐等胃肠道症状，2～4周症状自行缓解，不需要特殊处理。但本研究样本较小，未设利拉鲁肽单药对照组，且观察时间较短，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD的远期疗效尚需要进一步观察。

参考文献：

[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2010年版）[J].中国糖尿病杂志,2012,20(1):S1-S37.

[2]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南（2010年修订版）[J].中华肝脏病杂志, 2010,18(3):163-166.

[3]张森,郭毅飞,时立新,等.二甲双胍和吡格列酮对初诊糖代谢异常伴腹型肥胖患者血清ghrelin水平的影响[J].中华糖尿病杂志, 2012,4(5):282-285.

[4]DEROSA G,GIUSEPPE D,PAMELA M.Patient considerations and clinical utility of a fixed dose combination of saxagliptin/ metformin in the treatment of type 2 diabetes[J].Diabetes Metab Syndr Obes 2011,4(30):263-271.

[5]DHARMALINGAM M,SRIRAM U,BARUAH MP.Liraglutide:a review of its therapeutic use as a once daily GLP-1 analog for the management of type 2 diabetes mellitus[J].IndianJ Endocrinol Metab,2011,15(1):9-17.

[6]MONJI A,MITSUI T,BANDO Y K,et al.Glucagon-like peptide-1 receptor activation reverses cardiac remodeling via normalizing cardiac steatosis and oxidative stress in type 2 diabetes[J]. Am J Physiol Heart Circ Physio1,2013,305(3):H295-H304.

[7]金惠琳,赵红燕,李媛红,等.利拉鲁肽在2型糖尿病合并脂肪肝治疗中的临床观察[J].哈尔滨医药,2014,34(4):279-281.

[8]NAUCK M,FRID A,HERMANSEN K,et al.Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide,glimepiride and placebo,all in combination with metformin in type 2 diabetes:2-year results from the LEAD-2 study[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(3): 204-212.

[9]沈寒蕾,赖战峰,谭晓丹,等.2型糖尿病患者血浆内脂素与炎症因子的相关性研究[J].中国现代医学杂志,2012,22(7):44-47.

[10]BIEGHS V,WOUTERS K,PATRIEK J,et al.Role of scavengerreceptorAandCD36indiet-inducednonalcoholic steatohepatitis in hyperlipidemic mice[J].Gastroenterology,2010, 138(7):2477-2486.

[11]WANG B,WOOD I S,TRAYHURN P.Hypoxia induces leptin gene expression and secretion in human preadipocytes:differen tial effects of hypoxia on adipokine expression by preadipocytes[J]. Journal of Endocrinology,2008,198(1):127-134.

[12]BAHCECI M,GOKALP D,BAHCECI S,et al.The correlation between adiposity and adiponectin,tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and high sensitivity C-reactive protein levels.Is adipocyte size associated with inflammation in adults[J].Journal of Endocrinological Investigation,2007,30(3):210-214.

（童颖丹编辑）

中图分类号：R 575.5；R 587.1

文献标识码：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.13.021

文章编号：1005-8982（2016）13-0107-05

收稿日期：2015-12-28

Effects of Liraglutide combined with Metformin in type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease

Wei Guo，Ming-song Gao，Cong Peng，Wei Li，Yang Zhou
（Department of Endocrinology，the First Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei 430022，China）

Abstract:Objective To investigate the effects of Liraglutide combined with Metformin on the serum TNF-α and liver steatosis in type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease.Methods Forty type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease were randomly divided into two groups:control group（n =21），received insulin glargine combined with Metformin for 12 weeks；the treatment group（n=21），received Liraglutide combined with Metformin for 12 weeks.Hepatic CT was performed for all the patients，and TNF-α and biochemical parameters were measured before treatment and 12 weeks after treatment. Results BMI，TG，TC and TNF-α in the treatment group were significantly decreased after treatment compared to the original values（P ＜0.05）.The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group（P ＜0.05）.Correlation analysis showed that the degree of liver steatosis was positively correlated with BMI，TG，TC and TNF-α（P ＜0.05）.Conclusions Liraglutide combined with Metformin is effective in the treatment of type 2 diabetes with nonalcoholic fatty liver disease.

Keywords:Metformin；Liraglutide；type 2 diabetes；nonalcoholic fatty liver disease；liver steatosis