康艾注射液对中晚期结直肠癌患者免疫功能和生活质量影响的临床研究

杨吉勇，　梅　丹，　叶　圳，　谢金昆，　张静喆，　顾宏刚



临床与基础研究

康艾注射液对中晚期结直肠癌患者免疫功能和生活质量影响的临床研究

杨吉勇，梅丹，叶圳，谢金昆，张静喆，顾宏刚

【摘要】目的观察康艾注射液对中晚期结直肠癌患者化疗前后免疫功能和生活质量的影响。方法选取上海中医药大学附属龙华医院82例符合要求的患者，随机分为治疗组(41例)和对照组(41例)，治疗组在化疗期间联合康艾注射液静滴，对照组仅予化疗，两周后观察比较两组化疗前后患者T细胞亚群表达，生活质量、评价临床症状改善情况及不良反应等。结果康艾注射液治疗后对照组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值、白细胞均较治疗组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗组患者的临床症候、体力状况改善均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论康艾注射液对结肠癌化疗患者免疫功能具有一定正向调节作用，可明显改善患者临床症状，提高肿瘤患者生活质量。

【关键词】结直肠癌；中西医结合治疗；免疫功能；生活质量；康艾注射液

结直肠癌是我国常见多发恶性肿瘤之一，近年来发病率有明显上升趋势。因结直肠癌患者早期缺乏特异性表现，40%的患者确诊时已属中晚期，失去了行根治手术的机会，手术治疗往往不能彻底清除肿瘤微小病灶和转移病灶[1]。结直肠癌根治术后复发率较高， 50%～60%的结直肠癌患者出现转移病灶，部分患者更是因为已发生远处转移而失去手术根治切除治疗的机会[2]。因此，化疗是中晚期结直接肠癌患者主要的治疗手段之一。我院普外科在化疗的基础上应用中西医结合的方法，依据中医治疗中晚期肿瘤“扶正补虚”治疗原则，应用人参、黄芪、苦参碱中提取有效成份精制而成的新型中药复方抗癌制剂康艾注射液，效果显著，现报道如下。

1资料和方法

1.1临床资料病例均为我院普外科2012年6月至2014年12月间收治的部分住院中晚期结直肠癌患者，入组标准：KPS评分均在60分以上；预计生存期在3个月以上；将行FOLFOX4方案化疗；所有患者均知情同意，方案经院伦理委员会审批。排除近一个月内有手术，放化疗或免疫抑制治疗者；排除严重内科基础疾病者。共82例，男38例，女44例；年龄57～85岁，平均年龄71岁；结肠癌患者59例，直肠癌患者23例；所有病例均经病理学确诊，其中Ⅲ期37例，Ⅳ期45例；肿瘤病理学分类：腺癌67例、黏液腺癌15例，腺癌患者中高分化腺癌3例、中分化癌34例、低分化癌45例；

患者入组前从随机数字表中任意选定随机数字，采用信封法进行对照比较，分为康艾注射液加化疗组(治疗组)41例及单纯化疗组(对照组)41例，经统计学检验，组间分布较均衡，有可比性。

1.2治疗方法对照组、治疗组予相同化疗方案：OXA 85 mg/m2静滴(第1天)，CF 200 mg/m2静脉滴注(第1、2天)，5-FU 400 mg/m2静脉推注(第1天)，继以5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22 h。治疗组期间联合康艾注射液(国药准字Z20026868)40 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中静滴，每日1次，7 d为1个疗程。两组住院期间未予其他免疫调节药物。用流式细胞仪检测治疗前第1天及治疗后第8天两组T细胞亚群。

1.3观察指标及疗效评定治疗前第1天及治疗后第8天后检测T淋巴细胞亚群、外周血白细胞评估免疫功能。

中医证候：主要观察有无面色无华、倦怠乏力、恶心呕吐、食欲下降及舌脉变化等。参照2003年国家卫生部《中药新药临床研究指导原则》制定。中医证候根据症状轻重将主症和次症分为轻(+)、中(++)、重(+++)三级。依次设定量化积分值。单项证候评分的总积分为中医证候积分，根据治疗前后积分变化情况评定证候疗效。临床证候积分值下降≥2/3为显著改善，积分下降1/3～2/3为部分改善，积分下降<1/3为无改善。

体力状况变化：治疗8天后进行KPS评分，KPS评分增加>10分为提高；减少>10分为降低；增加或减少≤10分为稳定。

1.4统计学方法应用SPSS17.0软件进行统计学处理，计数资料采用t检验，计量资料用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后免疫功能变化比较对照组、治疗组治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)；而治疗后对照组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值均较治疗组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。治疗前后白细胞计数差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后白细胞均有下降，而对照组较治疗组下降更多，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表1　两组治疗前免疫功能变化比较±s)

表2　两组治疗后免疫功能变化比较±s)

表3　两组治疗前后白细胞变化±s)

2.2临床症候变化治疗组患者的临床症候改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

表4两组症候变化比较(%)

2.3体力状况变化治疗组患者的体力状况改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，表5。

表5两组体力状况比较(%)

3讨论

化疗对机体的免疫抑制作用使得机体对抗肿瘤治疗耐受性下降，从而使机体的抗感染能力下降以及并发症增多，导致患者的耐受性差、依存性差、临床疗效差。细胞免疫被认为是抑制术后癌细胞转移残留复发及评估预后的独立因素。淋巴细胞各亚群对机体免疫功能的稳定起着重要的调节作用， CD4+为辅助/诱导细胞，具有生成抗体和巨噬细胞活化等功能，起辅助诱导细胞及体液免疫的作用；CD8+为抑制/杀伤细胞，具有抑制细胞活化、抑制细胞产生抗体和产生细胞毒作用，起抑制细胞及体液免疫的作用。肿瘤患者外周血中CD4+/CD8+比值下降，甚至出现倒置则反映出患者处于免疫抑制状态。

康艾注射液是由中药人参、苦参素、黄芪经现代高科技制备工艺提取精制而成的中药抗癌注射液，具有益气扶正，增强机体免疫功能的作用。临床上，中晚期肿瘤患者中医证候表现为“本虚而标实”，“本虚”是指五脏虚损、气血阴阳虚衰，使用康艾注射液人参、黄芪属于中药培元固本类中药，符合中医的“虚则补之”的治疗原则。“标实”是指患者常合并有“痰、瘀、毒”，苦参具有化湿解毒祛瘀之效，符合中医的“实则泻之”的治疗原则。诸药相合寓攻于补，攻补并施，共奏“补虚祛邪”“祛邪而不伤正”之功。人参、黄芪为历代常用的益气扶正药，其化学成份和药理试验表明，人参皂苷能促进多能造血干细胞增殖，还能促进其向红系和巨核系分化，对骨髓有一定的保护作用[3]。黄芪多糖通过保护和改善骨髓造血微环境，改善骨髓基质细胞与造血干细胞间的接触，并促进粒细胞集落刺激因子等内源性细胞因子的分泌，从而促进干细胞的增殖[4]。人参皂苷能提高小鼠T、B淋巴细胞对相应分裂原的反应性，还能对抗辐射和冷水游泳引起的免疫功能下降[5]。黄芪多糖能调节免疫系统功能，增加网状内皮系统吞噬功能，促进抗体形成，提高E-玫瑰花环率，促进T淋巴细胞的分化成熟，增强NK细胞的细胞毒活性，诱生干扰素，对代谢亦有影响，具有促进蛋白质和RNA合成，增加小鼠和组织内环核营酸的含量等作用。苦参生物碱具有免疫调节的双向性，这与苦参生物碱的浓度有关[6]。人参中的主要成分人参皂苷具有明显的抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤血管形成，提高机体抗肿瘤的免疫力以及拮抗肿瘤细胞黏附。对MCF7/Adr细胞的侵袭和迁移有明显的抑制作用[7]人参皂苷Rg3对MKN-45具有的抑制作用以及其上调淋巴细胞CD4的功能[8]。GS-Rg1可以直接作用于肿瘤细胞，抑制其增殖，并且通过上调mRNA的表达来调节细胞周期，从而抑制肿瘤细胞的生长[9]。黄芪多糖无明显细胞毒活性，其抗肿瘤作用可能与提高荷瘤小鼠血清中IL-22和TNF2α的水平，增强机体免疫功能有关[10]。也有研究表明黄芪多糖对人胃癌细胞MKN45有直接杀伤作用，同时诱导肿瘤细胞凋亡，可将细胞周期阻滞于G0/G1期，其作用机制可能通过上调促凋亡蛋白和下调抑制凋亡蛋白实现[11]。苦参碱能显著抑制人胃癌细胞株SGC-7901细胞增殖[12]。氧化苦参碱在体外能显著抑制SGC-7901细胞增殖，并能抑制VEGF基因的转录和表达，提示氧化苦参碱有抑制肿瘤血管生成的潜在作用[13]。既往研究均表明苦参碱有：抑制肿瘤细胞增殖；诱导肿瘤细胞分化；促进肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤细胞黏附转移；逆转肿瘤细胞耐药性及调节肿瘤宿主免疫功能等多方面作用。

本研究显示，治疗组加用康艾注射液后免疫功能、临床症候及体力状况均较对照组明显改善，说明康艾注射液能辅助提高化疗的疗效、改善患者的生活质量，减少化疗的不良反应。具有减毒、增效的作用。值得临床推广，但由于本研究随访时间短，病例数少，远期效果有待进一步观察。

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作者单位：200032上海，上海中医药大学附属龙华医院普外科

作者简介：杨吉勇，主治医师，主要从事结直肠癌，胃癌等消化道肿瘤的临床和基础研究，E-mail:michaelyangjy@hotmail.com

通讯作者：顾宏刚，主任医师，教授，主要从事结直肠癌，胃癌等消化道肿瘤的临床和基础研究，E-mail:hongganggu@126.com

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2016.02.013

文章编号：1674-4136(2016)02-0120-03

[收稿日期：2015-09-24][本文编辑：李庆]