α-联苯双酯合成的绿色化学探索

边　磊　　关　玲　　徐烜峰　　高　杨　　张奇涵

（北京大学化学与分子工程学院，北京100871）



·化学实验·

α-联苯双酯合成的绿色化学探索

边磊关玲徐烜峰高杨张奇涵*

（北京大学化学与分子工程学院，北京100871）

摘要：α-联苯双酯的绿色化学合成是一个面向大学二年级本科生的探索性实验。实验以没食子酸为原料，用安全低毒的碳酸二甲酯和二溴海因替代传统生产工艺中剧毒的硫酸二甲酯和强腐蚀性的溴素，制备α-联苯双酯。探索了一条适合本科生实验教学的制备α-联苯双酯的绿色合成路线。

关键词：α-联苯双酯；碳酸二甲酯；二溴海因；绿色化学

五味子（Schisandra chinensis）为木兰科五味子属多年生缠绕性藤本植物，因其果实有甘、酸、辛、苦、咸5种滋味而得名，为具有多种药理活性的传统中药。1970年以来，先后从五味子中分离得到几十种联苯环辛烯类木脂素成分并对其药理作用进行了大量研究［1-3］。α-联苯双酯（4，4ʹ-二甲氧基-5，6，5ʹ，6ʹ-二次甲二氧基-2，2ʹ-二甲氧羰基联苯，4，4ʹ-dimethoxy-5，6，5ʹ，6ʹ-dimethylenedioxy-2，2ʹ-dimethoxycarbonylbiphenyl，简称α-DDB，1）是谢晶曦等［4，5］在研究五味子丙素全合成过程中得到的重要中间体，具有显著降低高血清谷氨酸转氨酶的作用，是我国首创的具有新型结构的高效、低毒抗肝炎新药。

α-DDB的工业化生产合成路线如图1所示［6］，以没食子酸为起始原料，经甲酯化、单甲醚化、溴化、环合、Ullman（乌尔曼）反应共5步反应合成α-DDB。该方法中，由于用到了硫酸二甲酯（DMS）、溴素等剧毒或强腐蚀性物质，在合成过程中会造成环境污染，损害人体健康［7，8］，故不适合作为本科生教学实验。

碳酸二甲酯（DMC）是一种绿色化学试剂，其毒性很低，在1992年就被欧洲列为无毒产品，因其分子中含有多种活泼官能团，可替代DMS、碘甲烷等剧毒或致癌物用作甲基化试剂，被广泛应用于有机合成中［9］。二溴海因（1，3-二溴-5，5-二甲基海因，DBDMH）是一种重要的化工产品，具有低毒、无腐蚀性、有效溴含量和反应活性高等优点，常作为工业溴化剂和消毒剂使用［8］。

图1 α-DDB的工业合成路线

本实验以安全低毒的DMC替代剧毒的DMS进行酚羟基的甲醚化反应，以无腐蚀性的DBDMH替代强腐蚀性的溴素进行苯环的溴代反应，探索了适合作为本科生实验教学的制备α-DDB的绿色合成路线，如图2所示。由于DMC甲醚化的选择性不佳，合成路线中增加了邻二酚羟基保护和脱保护的步骤。

图2 α-DDB的绿色合成路线

1　仪器与试剂

1.1仪器

磁力搅拌器，循环水式多用真空泵，显微熔点仪，紫外分析仪，旋转蒸发仪，电子天平，一套小量半微量磨口玻璃仪器。

1.2试剂

没食子酸、原甲酸三乙酯、碳酸二甲酯、二碘甲烷、四丁基溴化铵（TBAB）（均购自国药集团化学试剂有限公司，AR），二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、连二亚硫酸钠、硫酸、盐酸、二氯甲烷和石油醚（均购自北京市通广精细化工厂，AR），二溴海因（DBDMH）和二环脒（DBU）（Acros公司，98%），甲醇、乙醚、甲苯、乙酸乙酯和碳酸钾（均购自北京化工厂，AR），机制硅胶板（烟台化学工业研究所，活度2-3级）。

2　实验步骤

化合物1、3、8的合成参见文献［5，6］，改进后的绿色合成实验具体步骤如下。

2.13-羟基-4，5-（二乙氧次甲二氧基）苯甲酸甲酯（4）

活化离子交换树脂：将强酸型阳离子交换树脂置于滴液漏斗中，以去离子水、2 mol·L-1盐酸、去离子水顺序洗涤，最后用95%乙醇洗涤，阴干备用。

在100 mL三口瓶中加入0.92 g（5.0 mmol）没食子酸甲酯（3）、2.22 g（15 mmol）原甲酸三乙酯（（EtO）3CH）、0.3 g处理好的强酸型阳离子交换树脂、50 mL甲苯，搭装分水装置。加热，控制反应液温度在90-100°C。TLC监测反应进行至基本完全。滤除离子交换树脂，减压蒸馏除去甲苯及原甲酸三乙酯。冷却后得黄色固体。硅胶柱层析，得到白色粉末状固体0.96 g，产率80%。熔点：93-95°C。

1H NMR（CDCl3）：δ 1.28（t，3H，J=7.1 Hz），3.75（q，2H，J=7.1 Hz），3.88（s，3H），5.56 （bs，1H），6.96（s，1H），7.19（d，1H，J=1.5 Hz），7.39（d，1H，J=1.8 Hz）。

2.23-甲氧基-4，5-（二乙氧次甲二氧基）苯甲酸甲酯（5）

100 mL三口瓶中加入2.40 g（10 mmol）化合物4，1.61 g（5 mmol）四丁基溴化铵，16.5 g DMC，0.67 g（5 mmol）碳酸钾，20 mL DMF。加热剧烈回流2小时。冷至室温后加入20 mL去离子水，用30 mL乙醚分3次萃取。合并有机相，水洗除去DMF。无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙醚，得到黄色油状液体，直接用于下步反应。

2.33，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（6）

向上述黄色液体中加入20 mL甲醇溶液，搅拌下滴加2 mol·L-1盐酸，保持体系为强酸性，室温反应。TLC监测至反应基本完全。减压蒸馏除去甲醇，水层用乙醚萃取，乙醚层经水洗、无水硫酸镁干燥，旋蒸除去乙醚。混合物用乙醚溶解，硅胶柱层析纯化得白色结晶1.58 g，产率80%。熔点：115-119°C。

IR（ATR）：3382，1708，1593，1506，1436，1243，1161，1058，1000，964，726 cm-1；1H NMR （CDCl3）：δ 3.88（s，3H），3.92（s，3H），5.49（s，1H），5.86（s，1H），7.21（d，1H），7.34（d，1H）。

2.42-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（7）

在50 mL三口瓶中加入1.5 g（7.5 mmol）化合物6、30 mL二氯甲烷。室温、搅拌下，分次加入1.10 g（3.85 mmol）DBDMH，每次少量，待溶液退色至浅红色至无色时再继续加入。TLC监测至反应基本完全。反应结束后减压滤除DBDMH产生的副产物。用10%亚硫酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤2-3次，有机相用无水硫酸镁干燥。旋蒸除去二氯甲烷，得到黄色固体1.36 g，产率为65%。依据产物纯度决定是否进行柱层析纯化。熔点：140-142°C。

IR（ATR）：3461，3341，1717，1601，1429，1292，1210，1101，1018，923，776 cm-1；1H NMR （CDCl3）：δ 3.91（s，3H），3.94（s，3H），5.84（s，1H），5.92（s，1H），7.18（s，1H）。

3　实验讨论

本合成路线利用安全低毒的DMC替代剧毒的DMS进行酚羟基的甲醚化反应，使用无腐蚀性的DBDMH代替强腐蚀性溴素进行芳环溴化反应，对反应中的条件探索说明如下。

3.1绿色甲基化探究

利用DMC进行甲醚化反应合成α-DDB的方法尚未见文献报道，实验探索中重点解决的问题是DMC甲醚化反应的活性问题。

公共艺术作为公共空间中的艺术形态，不仅以重要的人文景观，起着协调环境、发挥公共空间亲和力和审美趣味提升的作用，还以一种特殊的形式提醒大众合理处理人与自然的正常而和谐的关系，在人与自然环境之间建立一种平衡。当然，科学发展观指导下的科学和技术，在合理利用、开发和保护自然方面发挥着主导的作用，但是，艺术在修复人与自然的关系、创造人与自然的新关系方面也有着不可忽视的力量。艺术家在开放的、较大空间区域里，通过对空间的重新构架、特殊材质运用、造型与色彩的奇妙组合、AR HR等新媒体的应用，等一系列艺术创作手段，创造出人与自然和谐关系的公共艺术作品，警示自然环境对人类生存与发展的重要性。

3.1.1邻酚羟基的保护

实验中发现DMC与没食子酸甲酯（3）的甲醚化反应选择性较DMS差，会出现大量二甲醚、三甲醚副产物，故考虑先将两个相邻羟基保护，再进行甲醚化，之后脱保护得到目标产物6。

常用的保护试剂有丙酮、偕二卤代烷等，这里采用与原甲酸三乙酯反应形成原甲酸酯的方法来进行保护，其脱除方法比较简便［10］。使用酸性离子交换树脂作为固体酸催化剂，可以减少水的引入，另一方面，树脂可以通过过滤方便地除去。另外，若实验所用试剂未做无水处理，水的存在会消耗一部分原甲酸三乙酯，故其需要适当多加。

3.1.2反应温度对甲醚化反应的影响

DMC与酚羟基的反应性较差，提高反应温度有利于甲基化反应的进行［9，11］，因此需剧烈回流。实验发现，以DMC为溶剂（DMC，bp 90°C）加热回流，反应进行得很不完全。故采用DMF为溶剂（DMF，bp 153°C）以提高反应体系温度，因四丁基溴化铵（TBAB）在133°C以上容易分解［12］，控制温度在120-130°C，该条件下DMC有较好的甲醚化活性。

3.1.3催化剂的选择

除了提高反应温度外，加入催化剂活化DMC的羰基或者底物的羟基也可以达到增强DMC的反应活性的目的。常用的催化剂可分为季铵盐类和含氮碱类化合物。参考相关文献［12-14］，实验考查了二环脒（DBU）、四丁基溴化铵（TBAB）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化剂的催化活性（表1），结果表明，TBAB的催化效果最佳。

表1 催化剂的催化活性

3.2溴化反应

DBDMH是一种新型的高效溴化试剂。为了防止局部溴过浓生成二溴代物，DBDMH应在充分搅拌下缓慢加入，根据溶液颜色适当调节加入速度。加入一部分DBDMH后，溶液会变成红色或深棕色，这时暂停加入，待溶液的颜色消失后，继续加入。温度升高会发生多取代等副反应，使反应体系变得复杂，因此需要控制温度，宜在室温下反应。

3.3结论

本实验成功摸索出了以安全低毒的DMC替代剧毒的DMS进行酚羟基的甲醚化反应、以无腐蚀性的DBDMH替代具有强腐蚀性的溴素进行苯环的区域选择性溴化反应的方法，实现了从没食子酸起始对α-DBB的绿色合成。

4　思考题

（1）在2.1小节制备化合物4的反应装置中，分水器的作用是什么？

（2）写出硫酸二甲酯、碳酸二甲酯进行甲醚化反应的机理，解释二者反应性差别很大的原因。

5　关于教学安排的说明

（1）我们之所以将这样一个难度较大的实验引入到有机实验教学中，主要有以下原因：

①实验目标化合物结构比较简单，合成路线较短，基本适于本科生实验的时长要求；

②合成路线中存在一些需要改进的制备方法，而其可能的改进方法在文献中有迹可循，具有比较大的可行性；

③在本院的有机化学实验课程教学安排中，在完成105学时的基础有机化学实验后，是45学时的中级有机化学实验，要求学生综合运用学过的实验技能，在教师的指导下相对独立地完成一个多步合成实验项目，加深对有机合成的理解和提高发现问题、解决问题的能力。而联苯双酯传统的合成路线中存在的问题，恰好为学生提供了较为合适的探索空间。

（2）考虑到实验中需要解决的问题相对低年级本科生而言难度较大，我们采取的策略是首轮实验安排较小的学生规模，即每周两天的实验共安排两个小组，每个组3名学生，要求选择该项目的学生具备较强的实验探索能力和文献查阅能力，并配备能力较强的助教专门指导。在实验有突破性进展后再安排正常数量的学生（12-16人/组）。

（3）实验进行过程中以学生自主设计为主，但课程的主讲教师、助教、学生之间有密切的配合和互动，及时进行讨论沟通，以避免学生在遇到自己难以独立解决的困难时产生挫折感，从而激发了学生尝试改进实验方法的兴趣，在不断取得进展、一步步接近目标的过程中充满探索的乐趣和成就感。

（4）在本实验对原合成路线的绿色探索中，部分内容是具有原创意义的工作，这种情况在我们开展其他实验项目探究中也不同程度地存在。虽然难度较大，可能不一定适合大部分学生；但基于部分选课学生的能力较强，这种具有挑战性的任务恰好给了他们挖掘自身潜力和希望做一些具有“实战性”实验的机会。我们的教学实践也证明，这正是部分学生对中级有机化学实验课的希望和课程的吸引力所在。

感谢参加本实验项目教学的李必杰、王洋、曹志超等研究生助教和师付博、顾均同学以及2007级、2013级其他选课学生的参与合作。

参考文献

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中图分类号：O6；G64

doi:10.3866/PKU.DXHX201506011

*通讯作者，Email:zqh@pku.edu.cn

Exploration on Green Chemical Synthesis of α-Biphenyldicarboxylate

BIAN LeiGUAN LingXU Xuan-FengGAO YangZHANG Qi-Han*
（College of Chemistry and Molecular Engineering，Peking University，Beijing 100871，P.R.China）

Abstract:Green synthesis of α-biphenyldicarboxylate（α-DDB）is an exploratory experiment for secondyear undergraduates.The α-DDB is synthesized by using gallic acid as the starting material.Two safe and low toxic reagents，dimethyl carbonate（DMC）and 1，3-dibromo-5，5-dimethylhydantoin（DBDMH）were used to replace extremely toxic dimethyl sulfate（DMS）and strongly corrosive and toxic bromine，respectively. The feasibilty of green chemical synthesis of α-DDB has been explored and realized in laboratory teaching.

Key Words:α-DDB；DMC；DBDMH；Green chemistry