天麻素对硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者术后认知功能障碍的影响及S100β蛋白变化

郑，钱幸尔，黄长顺，欧积岚，郑君刚

(1.浙江省宁波市第一医院 麻醉科，浙江 宁波 315000；2.浙江省宁波市第一医院 妇科，浙江 宁波 315000)

天麻素对硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者术后认知功能障碍的影响及S100β蛋白变化

(1.浙江省宁波市第一医院 麻醉科，浙江 宁波 315000；2.浙江省宁波市第一医院 妇科，浙江 宁波 315000)

目的 探讨天麻素对硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者术后认知功能障碍及S100β蛋白的影响。方法 选取2013年8月～2014年10月浙江省宁波市第一医院妇科以宫颈癌为诊断的患者78例，根据随机数字表法分为2组：对照组39例，术后予临床常规治疗；实验组39例，术后在常规治疗基础上加用天麻素注射液。比较2组患者治疗前后认知功能、血清S100β蛋白水平及免疫功能。结果 2组硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者术后均出现认知功能障碍，与对照组同期比较，实验组患者血清中S100β的浓度水平在术后1、3、7 d时显著低于对照组，MMSE评分在术后1、3、7 d时明显高于对照组，CD4+、CD8+在术后1、3、7 d明显高于对照组，CD4+/CD8+在术后1、3 d显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 天麻素能够改善硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者的认知功能障碍，降低血清S100β蛋白浓度水平，提高免疫功能，且安全性较高。

天麻素；硬膜外麻醉；认知功能；S100β蛋白；免疫功能

宫颈癌是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，其形成主要与多孕多产、多个性伴侣、初产年龄较小及高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)持续感染等有关[1]。早期宫颈癌患者的症状及体征不明显，少数患者可表现为阴道接触性出血、阴道异常分泌液等，晚期患者主要表现为阴道不规则流血、大量恶臭脓性白带及癌灶累及出现的继发症状[2]。研究表明，近年来宫颈癌的发病率呈上升的趋势，且有年轻化的发展趋向，给社会及患者家庭带来了沉重的经济和心理负担[3]。目前关于宫颈癌的治疗主要根据临床分期、患者年龄、生育要求、全身情况，医疗水平及设备条件等综合考虑制定适当的个体化治疗方案。大量研究表明，早期宫颈癌(IA～IIA期)患者适宜以手术治疗为主、放化疗为辅，其优点是能够保留患者的阴道功能[4]。但有研究表明，宫颈癌患者在术后可能会出现术后认知功能障碍[5]。术后认知功能障碍是指患者在全身麻醉状态下，术后出现的一系列中枢神经系统症状，常表现为定向力、记忆力障碍、精神错乱等症状，多与麻醉药的应用及术后并发症有关。天麻素是中药天麻的提取物，具有镇静安眠的功效，动物实验表明天麻素对大脑具有保护作用。本文通过观察天麻素对硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者术后认知功能障碍及其S100β蛋白的影响，探究天麻素治疗硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者的有效性及安全性，为硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源选择2013年8月～2014年10月于浙江省宁波市第一医院妇科以宫颈癌为诊断收入院的患者78例，年龄25～60岁。本实验采用随机数字表法将研究对象随机分为实验组和对照组。其中实验组39例，平均年龄(43.65±6.13)岁。病例类型：鳞癌8例，腺癌28，腺鳞癌3例；国际妇产科联盟宫颈癌临床分期标准(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期：IA10例，IB13例，IIA16例。对照组39例，平均年龄(42.79±6.05)岁。病理类型：鳞癌7例，腺癌30，腺鳞癌2例；FIGO分期：IA9例，IB12例，IIA18例。诊断及排除标准：参照《NCCN宫颈癌诊治指南》[6]拟定以下纳入标准：所有研究对象均符合宫颈癌的诊断标准，且经宫颈或宫颈管病理证实；FIGO在IA～IIA之间；年龄在25～60岁之间；发病后未应用过放化疗治疗；患者自愿参与本实验，并签署知情同意书。排除标准：年龄小于25岁或者大于60岁；FIGO在IA～IIA之外；伴有白血病、血友病、再障等严重的血液系统疾病；伴有严重的心肺功能不全，或肝肾功能障碍者；近1个月使用过天麻素注射液；对天麻素注射液过敏者。2组患者的年龄、病理类型及分期差异均无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组入院后完善相关检查，排除手术及麻醉禁忌症。入手术室后，连接心电监护仪，及时监测心率、呼吸、血压及脉氧饱和度。予患者硬膜外麻醉，行全子宫及双侧附件切除术及盆腔淋巴结清除术。术后予患者抗感染、镇痛、静脉营养等维持治疗，注意水、电解质及酸碱平衡，共连续治疗1周。实验组在上述基本治疗的基础上，于患者术后联合应用天麻素注射液(山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20050722)400 mg+250 mL 5%葡萄糖溶液，每天1次静脉滴注，共连续治疗1周。2组患者术后均保持心情舒畅，避免情绪大幅度波动，禁食生冷及辛辣刺激食品，禁用一切具有活血化瘀或抑制作用的药物。

1.2.2 观察指标及检测方法

① 血清S100β浓度水平：2组患者在手术前、手术后6 h、1、3及7 d分别采集3 mL肘静脉血装入采血管中，经离心机3000 r/min离心后吸取上层血清，装入预先准备好的EP管中，做好组别、日期等标记，存入-80 ℃冰箱中备用。本研究采用双抗夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测所有研究对象血清中S100β的浓度水平，试剂盒购于德国罗氏诊断有限公司，具体操作步骤参照试剂盒说明书。

② 认知功能测定：本研究分别于手术前、手术后6 h、1、3、7 d采用简易智力状况检查法(mini-mental state examination, MMSE)检测所有研究对象的认知功能。该量表共包括7个方面的内容：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言和视空间。MMSE量表共计30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道得0分，量表总分范围为0～30分。总分在27～30分为正常，小于27分为认知功能障碍，其中21～26分为轻度，10～20分为中度，0～9分为重度。

③ 免疫功能：2组研究对象分别于手术前、手术后6 h、1及3 d采集2 mL肘静脉血。本研究采用FACScaliber流式细胞仪(BD公司)测定2组患者的T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平，试剂盒购于美国BD公司，具体操作步骤参照试剂盒说明。

④ 安全性评价：手术前后注意观察2组患者是否出现不良反应，并对2组患者手术前后的肝肾功能变化进行评价。2组患者分别在治疗前后采集5 mL肘静脉血，离心后取上层血清，装入标记好的EP管中。本研究采用瑞士罗氏cobas c 311全自动生化分析仪(上海昆士兰生物科技发展有限公司)监测2组患者的天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)及尿素氮(BUN)浓度水平。

2 结果

2.1 2组患者手术前后血清S100β水平比较 本研究显示，手术前2组患者血清中S100β水平差异无统计学意义，基线可比。手术1周内，2组血清S100β水平均呈先升高后下降趋势，均在术后1 d达到最高。与对照组同期比较，实验组患者血清中S100β水平在术后1、3、7 d时均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组手术前后血清S100β水平比较

*P<0.05，与同组术前比较，compared with the same group pre-surgery；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患者手术前后认知功能比较 本研究显示，手术前2组患者的MMSE评分相近，差异无统计学意义，基线可比。手术1周内，2组患者的MMSE评分呈现先下降后上升的趋势，均在术后1 d降至最低。与对照组同期比较，实验组MMSE评分在术后1、3、7 d时均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组手术前后MMSE评分比较分)

*P<0.05，与同组术前比较，compared with the same group pre-surgery；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组患者手术前后免疫功能比较

本研究显示，术前2组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+相近，差异无统计学意义。与手术前比较，术后6 h、1 d，2组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；在术后3、7 d，2组患者T淋巴细胞亚群差异无统计学意义。与对照组比较，在术后1、3、7 d时，实验组CD4+、CD8+均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；在术后1、3 d时，实验组CD4+/CD8+差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组手术前后免疫功能比较

*P<0.05，与同组术前比较，compared with the same group pre-surgery；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 2组手术前后安全性比较 本研究显示，手术前2组患者的肝、肾功能水平差异无统计学意义，基线可比。手术后2组患者ALT、AST、Cr均高于手术前(P<0.05)，BUN无显著变化。2组间上述指标比较差异均无统计学意义。见表4。

表4 2组手术前后安全性比较

*P<0.05，与同组术前比较，compared with the same group pre-surgery

3 讨论

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，临床表现以腹痛、阴道流血、阴道排液等为特征。宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌，位居女性恶性肿瘤的第二位，严重威胁女性的身心健康[7]。40岁以上女性，尤其是性生活混乱、多孕多产、高危型人头瘤病毒感染者或丈夫阴茎包皮过长者，是宫颈癌的高危人群，且近年来宫颈癌的发病趋向年轻化。目前关于宫颈癌的治疗，主要包括手术、放疗和化疗等方法。大量的流行病学调查显示，大部分宫颈癌患者患病后选择手术治疗作为首要措施。研究表明，手术治疗主要适用于原位宫颈癌或者宫颈癌早期(IA～IIA期)，其治愈率相对比较理想[8]。但手术全身麻醉或者术后并发症常引起患者出现神经错乱、记忆力减退、语言能力下降等认知功能障碍。动物实验表明[9]，天麻素具有保护大脑的功用，但其是否能改善硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者的术后认知功能障碍，临床报道鲜见。

术后认知功能障碍是一种常见的术后并发症，在术后3～7 d发病率最高，如不及时治疗，后果严重。S100β是一种钙依赖型蛋白，主要存在于中枢神经系统，由星形胶质细胞产生[10]。正常生理状态下，S100β蛋白在血清中含量较少，当脑组织受到损伤，S100β蛋白便会透过血脑屏障进入血液，使血清中S100蛋白含量升高。正常状况下，S100β蛋白对神经细胞起到修复、营养的作用，但当S100β异常表达，含量增多时，则会对神经细胞起到毒性作用，甚至诱导神经元凋亡。因此，检测血清中S100β浓度水平能够早期发现宫颈癌术后患者有无脑损伤，并预测患者认知功能障碍的程度。本研究结果显示，与对照组同期比较，实验组患者血清中S100β的浓度水平在术后1、3、7 d时显著低于对照组，MMSE评分在术后1、3、7d时明显高于对照组(P<0.05)。由此可见，天麻素能够减轻硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者脑损伤程度，降低血清中S100β浓度水平，改善认知功能。

手术患者的免疫功能受多方面的影响，包括手术创伤、麻醉状态、术中出血等因素。CD4+、CD8+及CD4+/CD8+等T淋巴细胞亚群能够敏感地反映人体的免疫状态，其降低表明人体免疫功能低下、紊乱[11]。虽然硬膜外麻醉能够提供良好的麻醉状态，但宫颈癌根治术创伤大、时间长，加之患者对手术的焦虑、恐惧，难免引起免疫功能的降低。研究表明，天麻素具有镇静安眠的作用，在一定程度上能够提高手术患者的免疫力[12]。本研究结果显示，与手术前比较，在术后6 h、1 d，2组患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均显著降低(P<0.05)，由此可知术后2组患者的免疫功能都较手术前降低。与对照组比较，在术后1、3、7 d时，实验组的CD4+、CD8+均高于对照组(P<0.05)；在术后1、3 d时，实验组的CD4+/CD8+较高(P<0.05)。此外，2组患者手术前后肝肾功能相比，差异无统计学意义。由此可见，天麻素能够提高硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者的免疫功能，且安全性较好。

实验通过对78例硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者认知功能、血清S100β蛋白浓度水平、免疫功能及肝肾功能等情况进行比较分析，证实了天麻素能够改善硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者的认知功能障碍，降低血清S100β蛋白浓度水平，提高免疫功能，且安全性较高。因此，硬膜外麻醉下宫颈癌根治术患者在术后可选择天麻素进行治疗。在以后研究中，本课题组将进一步进行分子基因水平的研究，以探究本实验研究结果的分子机制。

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(编校：王俨俨)

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Effect of gastrodin on cognitive dysfunction and S100β protein after radical operation of cervical carcinoma under epidural anesthesia

ZHENG Min1Δ, QIAN Xing-er1, HUANG Chang-shun1, OU Ji-lan2, ZHENG Jun-gang1

(1. Department of Anesthesiology, The First Hospital of Ningbo, Ningbo 315000, China; 2. Department of Gynecology, The First Hospital of Ningbo, Ningbo 315000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of gastrodin on cognitive dysfunction and S100β protein after radical operation of cervical carcinoma under epidural anesthesia. Methods78 cases of cervical cancer in our hospital from August 2013 to October 2014 were randomly divided into two groups, 39 cases in the control group, and 39 cases in experimental group. The control group were treated with conventional therapy, the experimental group were treated on the basis of the control group with gastrodin. The cognitive function, serum S100β protein level and immune function were compared between the two groups before and after treatment. ResultsTwo groups of patients with epidural anesthesia for cervical cancer after radical operation of patients had cognitive dysfunction, compared with the control group, the serum level of S100β in the experimental group was lower, and the MMSE score was higher, the levels of CD4+, CD8+and CD4+/CD8+were higher, the difference was statistically significant (P<0.05). ConclusionGastrodin could improve the cognitive function of patients with cervical carcinoma radical resection under epidural anesthesia, reduce serum S100β protein concentration and improve immune function with higher security.

gastrodin; epidural anesthesia; cognitive function; S100β protein; immune function

浙江省医学会临床科研基金项目(2015ZYC-A51)

郑旻，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：血液保护与神经外科手术，E-mail：2592152832@qq.com。

R737.33; R614

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.38