吉西他滨辅助化疗对乳腺癌术后患者COX-2、CA15-3和CEA的影响

郑亚兵，邵喜英，石磊，黄平，黄圆

(浙江省肿瘤医院 乳腺肿瘤内科，浙江 杭州 310006)

吉西他滨辅助化疗对乳腺癌术后患者COX-2、CA15-3和CEA的影响

郑亚兵Δ，邵喜英，石磊，黄平，黄圆

(浙江省肿瘤医院 乳腺肿瘤内科，浙江 杭州 310006)

目的 探讨吉西他滨辅助化疗对乳腺癌术后患者血清中环氧化酶-2、CA15-3和CEA水平影响。方法 选取浙江省肿瘤医院肿瘤内科收治的乳腺癌术后患者76例，按治疗方法不同进行分组，对照组38例术后予以CMF方案(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶，CTX+MTX+5-FU)，研究组38例予以GP方案(吉西他滨+顺铂)治疗，治疗前及治疗3周期后测定血清环氧化酶-2(COX-2)、癌抗原15-3(CA15-3)及癌胚抗原(CEA)水平，评定生存质量状况，同时对比临床疗效、不良反应及远期效果。结果 研究组有效率81.58%高于对照组有效率60.53%，差异具有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后躯体功能、角色功能、社会功能及情绪功能评分增高，研究组治疗后COX-2、CA15-3及CEA显著降低，研究组白细胞下降及手足综合征的不良反应率低，差异具有统计学意义(P<0.05)；2组间转移率和局部复发率差异无统计学意义。结论 采用吉西他滨乳腺癌术后辅助化疗近期疗效满意，提高患者生存质量，不良反应可耐受。

吉西他滨；辅助化疗；乳腺癌术后；COX-2；CA15-3；CEA

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1]，近年来其发病率呈增长趋势。手术治疗为首选，被广泛应用。然而术后体内存在残余的肿瘤细胞，影响术后效果。因此术后综合治疗非常必要。对此类术后复发转移性乳腺癌的治疗成为研究热点[2]。术后辅助化疗成为手术乳腺癌的一种重要治疗方法[3]，现阶段盐酸吉西他滨是一种高效的抗癌药物[4]，然而临床应用吉西他滨辅助化疗对乳腺癌术后患者血清中环氧化酶-2(COX-2)、癌抗原15-3(CA15-3)及癌胚抗原(CEA)水平影响的报道并不多见。本次研究评估吉西他滨新辅助化疗对乳腺癌术后血清中COX-2、CA15-3和CEA水平、生存质量及远期疗效的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年12月～2014年5月来浙江省肿瘤医院肿瘤内科收治的乳腺癌术后患者76例，术前通过活组织检查(简称活检)确诊为浸润性乳腺癌，患者同意行腔镜乳腺癌改良根治术治疗，患者体能状况(ECOG)功能状态评分均在0～2分，预计生存时间>3个月；排除存在化疗药物禁忌征及耐受力较低患者，按治疗方法不同进行分组，对照组38例，年龄33～62岁，平均年龄(53.1±6.8)岁；研究组38例，年龄34～61岁，平均年龄(52.9±6.5)岁，2组间基本资料差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组术后予CMF方案[环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶，CTX+MTX+5-FU]，具体为：注射用环磷酰胺(山西普德药业股份有限公司，国药准字H14023686)600 mg/m2，于d1、d8静脉推注，注射用甲氨蝶呤(悦康药业集团有限公司，国药准字H20113120)0.4 mg/kg，d1，静脉推注，注射用氟尿嘧啶(海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20051626)12 mg/kg，d1～d5静脉滴注。研究组予GP方案治疗，具体为：注射用盐酸吉西他滨(山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20123341)800～1000 mg/m2，于d1、d8静脉滴注；顺铂注射液(澳大利亚 Hospira Australia Pty Ltd，注册证号：H20090521)25～30 mg/m2，d1～d3静脉滴注；21 d为l个周期，共3个周期治疗。

1.2.2 观测指标

① 临床疗效：维持治疗期间2个周期后测量所有患者病灶，依据RECIST实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)为肿瘤的病变完全消失,临床症状及体征恢复明显；部分缓解(PR)为肿瘤目标病灶的直径总和减少≥30%,临床症状及体征有所恢复；稳定(SD)为肿瘤目标病灶直径总和减少<30%,未出现新病灶临床症状及体征无明显改善；恶化(PD)为肿瘤目标病灶最大直径总和增大≥20%,出现新病灶，临床症状及体征明显恶化；有效率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

② 生活质量：治疗前及治疗3个周期后采用欧洲的癌症研究组织(EROTC)的生存质量测定表(QLQ-C30)中的整体生活质量量表(GHS)测定生存质量，其中有5个功能量表:躯体功能、角色功能、社会功能、情绪功能和认知功能，功能量表分数越高表示生活质量状态越好。

③ COX-2、CA15-3及CEA：治疗前及治疗3周期后空腹取肘静脉血5 mL，3000 r/min速度离心15 min后，取上层清液，-20 ℃保存，采用应用免疫组织化学Eenvision两步法测定COX-2水平，采用放射免疫法检测CA15-3和CEA水平，严格按照试剂盒要求进行。

1.2.3 不良反应及远期疗效：记录2组患者治疗过程中不良反应状况，通过电话或来院等方式与患者或其亲属病例随访，获取局部复发、远处转移情况，随访时间截至2015年12月31日。

2 结果

2.1 2组患者治疗后临床效果分析 研究组有效率81.58%高于对照组有效率60.53%，差异具有统计学意义(χ2=4.094，P=0.043)。见表1。

表1 2组患者治疗后临床效果分析[n(%)]Tab.1 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组患者治疗前后生存质量分析 与治疗前比较，对照组患者治疗后躯体功能、角色功能、社会功能、情绪功能评分升高，研究组治疗后躯体功能、角色功能、社会功能、情绪功能和认知功能评分升高，研究组治疗后躯体功能、角色功能、社会功能、情绪功能评分高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后生存质量分析

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组患者治疗前后血清环氧化酶-2、CA15-3和CEA水平对比 与治疗前比较，2组治疗后COX-2、CA15-3及CEA均显著下降，研究组治疗后COX-2、CA15-3及CEA低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清COX-2、CA15-3和CEA水平对比Tab.3 Comparison of serum COX-2，CA15-3 and CEA levels pre- and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患者不良反应及生存状况分析 研究组白细胞下降、手足综合征等不良反应率高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=4.145，P=0.042)。研究组所有患者均未发生重度胃肠道反应，无明显肝肾功能损害且这些药物不良反应均未造成治疗中断，也未影响疾病进展后的进一步治疗。见表4。

表4 2组间治疗过程中不良反应状况分析[n(%)]Tab.4 Comparison of adverse reactions between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

研究组远处转移2例，胸壁复发3例，其中胸壁2例，腋下1例，转移率和局部复发率分别为5.26(2/38)、7.89%(3/38)；对照组远处转移6例，胸壁复发6例，其中胸壁4例，腋下1例，锁骨上1例，转移率和局部复发率为15.79%(6/38)、15.79%(6/38)，2组比较差异无统计学意义。

3 讨论

乳腺癌严重危害广大女性的生命健康安全，该肿瘤病程较长，术后复发率较高[5]。我国乳腺癌发病率呈持续性上升趋势[6],发病年龄日趋年轻化。随着对乳腺痛不断深入的研究发现，手术是乳腺癌治疗的首选，术后的复发率仍然较高。目前对于术后复发转移性乳腺癌，多采用化疗为主的综合治疗。采用有效措施来降低乳腺癌术后生存质量及远期预后效果成为术后关键，乳腺癌新辅助化疗具有缩小原发肿瘤病灶、降低分期、减少播散及体内药敏试验的作用[7]，其中新辅助化疗在临床上逐渐得到广泛应用[8]。对于术后复发转移性乳腺癌患者，如何选择化疗方案，不但应考虑首次治疗的化疗方案，还应当考虑患者的一般状况和耐受程度。作为新兴的一种抗代谢药，吉西他滨属于阿糖胞苷类似物，研究表明吉西他滨辅助治疗晚期乳腺癌的疗效确切，不良反应可耐受[9]。

治疗目的为减轻症状，改善患者生活质量，延长无进展生存期及总生存期[10]。乳腺癌长期治疗对蒽环类和紫杉醇类药物产生耐药性，需要寻求有效治疗方案。近年来对乳腺癌患者生活质量的评估逐渐成为临床和科研工作的重点[11]。盐酸吉西他滨在进入人体之后，还可以提升核苷激酶活性，增加活性代谢产物数量，实现自我增效的目的。本次研究发现研究组有效率81.58%高于对照组有效率60.53%，差异具有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后躯体功能，角色功能，社会功能，情绪功能评分增高(P<0.05)，说明采用吉西他滨乳腺癌术后辅助化疗近期疗效满意，还能提高生活质量。

随着免疫学不断发展，传统的CEA、CA15-3肿瘤标志物及血清中环氧化酶-2在乳腺癌术后肿瘤检测中具有重要意义，已有研究表明环氧化酶2(COX-2)与乳腺癌的发生、发展密切相关[12]。血清肿瘤标志物CA15-3和CEA的联合检测可较好地预测乳腺癌术后的复发情况[13]。本次研究发现与对照组比较，研究组治疗后COX-2、CA15-3及CEA显著降低，研究组白细胞下降、手足综合征不良反应率低，差异具有统计学意义(P<0.05)，说明采用吉西他滨辅助化疗能降低乳腺癌术后CEA、CA15-3肿瘤标志物及血清中环氧化酶-2水平，且安全性高，对乳腺癌术后复发转移的早期发现及疗效判断具有重要意义。

乳腺癌术后局部复发是乳腺癌治疗失败的第一征象。研究表明乳腺癌术后局部复发率为10%～30%[14]，因此降低乳腺癌术后局部复发率对改善乳腺癌预后有着重要意义。研究发现新辅助化疗在治疗乳腺癌术后有效缩小癌症病灶，预防腋窝淋巴结转移以及远处转移，增加保乳概率。本次研究发现2组间转移率和局部复发率差异无统计学意义，说明吉西他滨辅助化疗对乳腺癌术后局部复发预防作用明显，术后要加强定期复查、随访，有利于早期发现局部复发。

本次研究发现采用吉西他滨乳腺癌术后辅助化疗近期疗效满意，生存质量增高，不良反应可耐受，然而本次由于人数及时间限制，对于卡培他滨辅助化疗对乳腺癌的疗效需要远期、大样本数据探究。

[1] 彭洪薇,师锐赞,袁向飞,等.乳腺癌耐药细胞中c-fos抗凋亡作用的研究[J].中国癌症杂志,2014,24(8):581-588.

[2] 郭世玉.多西他赛联合吉西他滨治疗术后复发转移性乳腺癌疗效观察[J].肿瘤基础与临床,2015,28(5):393-395.

[3] 梁全琨,张永松,钟玲,等.新辅助化疗对腔镜乳腺癌改良根治术后并发症及疗效的影响[J].中华乳腺病杂志:电子版,2015,9(1):16-20.

[4] 何瑞远.盐酸吉西他滨结合卡培他滨在乳腺癌术后复发转移化疗失败患者中的应用效果[J].中国继续医学教育,2015,7(7):216-217.

[5] 郝艳艳.吉西他滨结合希罗达在乳腺癌术后复发转移化疗失败患者中的应用[J].医药与保健,2015,23(8)：91-92.

[6] 曹兴,谢远超,杨雪丽.分析吉西他滨结合希罗达在乳腺癌术后复发转移化疗失败患者中的应用效果[J].临床医药文献杂志:电子版,2015，2(25):5284-5285.

[7] 陶博,韩斌,朱利伟.新辅助化疗对Ⅲ期乳腺癌术后局部复发的影响[J].中国医药指南,2014，12(14):187.

[8] 张宏宾,白梅,赵连儒,等.新辅助化疗对乳腺癌患者血清GDF3、TK1、CA15-3及CEA水平的影响[J].临床合理用药杂志,2015，8(9A):87-88.

[9] 刘群轶，李恩孝，杨广宁.分析吉西他滨结合希罗达在乳腺癌术后复发转移化疗失败患者中的应用效果[J].世界最新医学信息文摘，2016,16(2)：115-116.

[10] 缪捷飞.GT方案与XT方案治疗复发转移性乳腺癌的临床观察[J].现代肿瘤医学,2015,23(23):3442-3445.

[11] 徐峰.两种术后辅助化疗方案对早期乳腺癌患者生活质量影响、毒副反应以及成本的比较分析[D].杭州：浙江大学,2012.

[12] 王培林,杜瑛,高旭洋,等.胰岛素样生长因子1受体及环氧化酶-2在乳腺癌中表达及意义[J].中国冶金工业医学杂志,2014,31(2):132-134.

[13] 王前宏,刘俊彪,刘彦恒.探讨手术对乳腺癌患者血清CA125CA15-3和CEA的影响[J].内蒙古医学杂志,2015,47(11)：1294-1296.

[14] 崔宁.年轻乳腺癌患者保乳手术后的局部复发及总体预后情况分析[J].中国现代普通外科进展,2015,18(5):373-377.

(编校：王俨俨)

Effect of gemcitabine adjuvant chemotherapy on serum COX-2, CA15-3 and CEA levels in postoperative breast cancer patients

ZHENG Ya-bingΔ, SHAO Xi-ying, SHI Lei, HUANG Ping, HUANG Yuan

(Department of Breast Tumor Medicine, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310006, China)

ObjectiveTo investigate the effects of serum cyclooxygenase - 2(COX-2), CA15-3 and CEA levels by gemcitabine adjuvant chemotherapy in patients with postoperative breast cancer.MethodsA total of 76 patients with breast cancer postoperative in department of breast tumour medicine from our hospital were collected, according to the different methods were divided into experimental group and control group with 38 cases in each group. Patients in the control group were treated by CMF scheme (CTX+MTX+5-FU ), patients in the experimental group were treated by GP scheme(gemcitabine + cisplatin), the COX-2, CA15-3 and CEA levels before treatment and after 3 cycles treatment were determined, the quality of life was evaluated, and the clinical efficacy, adverse reactions and long-term effects were compared.ResultsThe effective rate of the experimental group (81.58%) was higher than the control group (60.53%), with satistical significance (P<0.05); compared with the control group,the physical function, role function, social function and emotional function scores of the experimental group were increased after treatment, the COX-2, CA15-3 and CEA levels of the experimental group were significantly decreased after treatment, the white blood cells decline, hand-foot syndrome adverse reactions rate of the experimental group were lower, with statistical significance (P<0.05); the transfer rate and local recurrence rate of the two groups had no difference.ConclusionThe postoperative short-term curative effect of gemcitabine in the adjuvant chemotherapy treatment of patients with breast cancer is satisfying, could improve the quality life of patients, and the adverse reactions could be tolerated.

gemcitabine; adjuvant chemotherapy; postoperative breast cancer; cyclooxygenase-2; CA15-3; CEA

浙江省医药卫生基金(2013KYB050)

郑亚兵，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：乳腺癌化疗、靶向、内分泌等综合治疗，E-mail：zhengyabingzj@163.com。

R737.9

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.16