HER-2预测女性晚期胃癌化疗敏感性研究

王彦荣，王立波，陈　飞，杨　光

(吉林省肿瘤医院 内二科，吉林 长春130012)



HER-2预测女性晚期胃癌化疗敏感性研究

王彦荣，王立波，陈飞*，杨光

(吉林省肿瘤医院 内二科，吉林 长春130012)

我国是胃癌高发国家，占世界胃癌总发病人数的40%左右，近年来，女性胃癌发病率呈逐渐增高趋势，且具有独特的临床特征，即确诊时多为晚期，化疗敏感性差，预后较差。目前研究表明，合理治疗对分期较晚的胃癌患者非常重要，通过分子标志物检测选择有效的治疗方案，争取较早控制病情，改善女性胃癌的预后成为研究重点。本研究通过检测HER-2状态观察其与化疗疗效的相关性，探讨HER-2能否成为女性晚期胃癌患者的疗效预测因子，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择我院2012年1月至2014年12月间女性晚期胃癌患者50例，中位年龄43岁(33-67岁)。既往均未接受化疗。HER-2阳性21例，HER-2阴性29例。Lanren分型：肠型22例，弥漫型26例，混合型2例。按照2009年第七版AJCC胃癌TNM分期标准，均为IV期，肝脏转移16例，腹腔淋巴结转移14例，卵巢转移13例，锁骨上淋巴结转移7例。均有可测量病灶，ECOG评分≤1分，行常规化验检查无化疗禁忌，采用含奥沙利铂及氟尿嘧啶类药物化疗2周期，选择XELOX方案：奥沙利铂 130mg/m2,第1天，静点2h；卡培他滨1000mg/m2，第1-14天，2次/日，口服。mFOLFOX6方案：奥沙利铂85mg/m2，第1天，静点2h；亚叶酸钙400mg/m2，第1天，静点2h；氟尿嘧啶400mg/m2，第1天，静脉注射；1 200mg/m2，持续泵入46h。按照RECIST1.1版标准判定疗效。

1.2HER-2检测方法及判定标准

1.2.1采用免疫组化染色方法检测HER-2采用EnvisionTM二步法检测50例晚期胃癌患者HER-2状态，严格按照试剂盒说明书进行操作，选择已知阳性切片作为阳性对照，PBS代替一抗作为阴性对照。

1.2.2HER-2判定标准根据中国乳腺癌Her-2检测指南2009版：0：无着色；1+：任何比例的浸润癌细胞膜的呈现微弱、不完整的细胞膜着色；2+：>10%的浸润癌细胞呈现弱—中等强度、完整但不均匀的细胞膜棕黄着色或<30%的浸润癌细胞呈现强且完整的细胞膜棕褐着色；3+：>30%的浸润癌细胞呈现强且完整的细胞膜棕褐着色。本研究将Her-2(+++) 判定为阳性，(++)及以下者定义为阴性。

1.3统计学方法

应用SPSS13.0统计软件对数据进行统计学处理，采用χ2检验和秩和检验。相关性采用Spearman等级相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1HER-2阳性组与阴性组之间肿瘤缓解率差异

HER-2阳性组21例，其中CR3例、PR9例、SD5例、PD4例，肿瘤缓解率57.1%。HER-2阴性组29例，其中CR1例、PR10例、SD9例、PD9例，肿瘤缓解率37.9%。HER-2阳性组采用含奥沙利铂及氟尿嘧啶类药物化疗肿瘤缓解率高于HER-2阴性组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2不同转移部位HER-2阳性组与阴性组之间肿瘤缓解率差异

见表1。

表1　不同转移部位HER-2阳性组与阴性组之间肿瘤缓解率差异

3讨论

胃癌是我国第二大常见肿瘤，每年新发胃癌患者达40万人，死亡人数达30万人，均居世界首位。近年来，女性胃癌发病率和死亡率都有上升的趋势，研究表明，胃癌细胞中存在性激素受体,部分胃癌是雌激素依赖型肿瘤[1]，可能与性激素的控制和调节相关。因胃癌早诊率低，Ⅲ/Ⅳ期患者占总数的60%以上，且女性胃癌作为一类特殊人群，大多是弥漫型的胃癌比较多，具有转移早、化疗敏感性差、耐受性差等特点，在确诊时即出现转移，预后较差，严重威胁女性健康。因此，通过分子标志物预测化疗敏感性，选择有效的治疗方案，争取尽早控制病情，改善预后成为本研究的重点。

HER-2 是表皮生长因子受体家族的一个成员，作为原癌基因在多种恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。在胃癌组织中的检测始于1986年[2]，在胃癌中表达的阳性率不尽一致，可能与胃癌较强的异质性相关，一项关于胃癌中HER-2表达的荟萃分析[3]显示，胃癌中HER-2 阳性率绝大部分结果为10%-30%，目前研究表明，HER-2不仅为胃癌治疗的新靶点，更是与化疗药物的敏感性密切相关。

近年来有关HER-2与化疗药物敏感性研究多限于乳腺癌，在胃癌中HER-2状态与化疗敏感性研究报道较少，冯滢滢[4]等体外研究表明，紫杉醇联合氟尿嘧啶对HER-2阳性胃癌细胞的抑制作用明显弱于HER-2阴性细胞，主要机制是HER-2 基因被敲除或被抑制后,增强抗癌药物敏感性的重要信号通路PI3K-AKT被激活[5]，但肖莉[6]等探讨了45例晚期胃癌行紫杉醇联合卡培他滨化疗的敏感性及其与HER-2状态的关系，结果发现，HER-2阳性胃癌患者有效率高于HER-2阴性患者。体外及体内研究的结论相反，可能因为体外细胞培养不能完全模拟体内肿瘤细胞生长的微环境，近年来肿瘤微环境的研究逐渐增多，细胞基质及细胞因子在肿瘤发生、发展及耐药机制中发挥重要作用。

本研究结果示女性晚期胃癌患者采用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物化疗，其中HER-2阳性组21例，其中CR3例、PR9例、SD5例、PD4例，肿瘤缓解率57.1%。HER-2阴性组29例，其中CR1例、PR10例、SD9例、PD9例，肿瘤缓解率37.9%。HER-2阳性组肿瘤缓解率高于HER-2阴性组，差异具有统计学意义(P<0.05)，与肖莉等研究结果一致，而且在肝脏、卵巢及锁骨上淋巴结等转移部位两组间差异显著(P<0.05)，腹腔淋巴结转移两组间无显著性差异。提示HER-2阳性女性晚期胃癌患者对奥沙利铂及氟尿嘧啶类药物敏感，并且因转移部位不同敏感性存在差异。HER-2可能成为女性晚期胃癌患者的疗效预测因子，但因本研究样本例数较少，仍需大样本研究进一步探讨。

参考文献：

[1]TokungagaA,KojimaN,AndohT,etal.Hormonereceptorsingastriccancer[J].EurJCancerClinical,1983,19:687.

[2]SakaiK，MoriS，KawamotoT，etal．Expressionofepidermalgrowthfactorreceptorsonnormalhumangastricepitheliaandgastriccarcinoma[J]．JNatlCancerInst，1986，77(5):1047．

[3]JorgensenJT，HersomM．HER2asaprognosticmarkeringastriccancer-Asystematicanalysisofdatafromtheliterature[J]．JCancer，2012，3:137．

[4]冯滢滢，徐建明,宋三泰,等.Herceptin联合5-氟尿嘧啶和紫杉醇治疗胃癌的体外实验研究[J].中国肿瘤临床,2008,35(7):401.

[5]GuiuS,GauthierM,CoudertB,etal.PathologicalcompleteresponseandsurvivalaccordingtothelevelofHER-2amplificationaftertrastuzumab-basedneoadjuvanttherapyforbreastcancer[J].BrJCaneer,2010,103 (9):1335.

[6]肖莉，任建林，王馨，等．不同HER-2状态的进展期胃癌行紫杉醇联合希罗达的疗效分析[J]．中国肿瘤临床，2012，39(15):1108．

基金项目：吉林省卫生厅科研课题 (课题编号2011Z071)

*通讯作者

文章编号：1007-4287(2016)06-0989-02

(收稿日期：2015-03-14)