颈动脉重度狭窄或闭塞导致的脑梗死患者同型半胱氨酸检测的意义

尚广芹 王志宏 姜积军

颈动脉重度狭窄或闭塞导致的脑梗死患者同型半胱氨酸检测的意义

尚广芹 王志宏 姜积军

目的 探讨同型半胱氨酸(Hcy)水平与颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞导致的脑梗死发生、发展的关系。方法 选择75例颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞导致的脑梗死患者和对照组40名健康体检者，测定其血浆Hcy水平，分析Hcy水平与脑梗死、脑梗死局部解剖模式、颈动脉不稳定斑块、梗死灶大小及神经功能缺损程度的相关性。结果 脑梗死组Hcy水平明显高于对照组；区域梗死Hcy水平明显高于其他4种梗死模式；不稳定斑块组Hcy水平明显高于稳定斑块组；梗死灶体积越大，血浆Hcy水平越高，神经功能缺损程度越重。结论 血浆Hcy水平与颈动脉重度狭窄或闭塞导致的脑梗死关系密切，支持特定的梗死模式，是脑梗死病情严重程度的危险因子及预测因子。

颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞；急性脑梗死；同型半胱氨酸

近年来大量研究表明，血清同型半胱氨酸(Hcy)浓度的增高与动脉粥样硬化相关，高Hcy是动脉粥样硬化一个独立、重要的危险因素，高同型半胱氨酸血症(hyper homocysteinemia，HHcy)是脑梗死发病的一个独立危险因素，与脑梗死的发病、预后和复发之间的关系十分密切[1]。本文对75例颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞导致的脑梗死患者血清Hcy水平进行检测，旨在探讨高Hcy与颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞导致的脑梗死发生、发展的关系，为实现急性脑梗死的一级预防及二级预防措施提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象 研究对象选择在青大医学院附属医院神经内科住院的脑梗死患者，并且经颈部血管超声或DSA筛选为颈动脉颅外段重度狭窄(狭窄≥70%)或闭塞的患者75例，其中男63例，女12例；年龄28～83岁，平均(62.76±10.42)岁；诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的标准，均经MRI或CT检查确诊，有明确的大脑半球损害。本组患者均无明显的肝、肾或心功能衰竭及肿瘤病史，无外伤、外科手术及风湿性心脏病史，伴有严重的全身感染或发病前4周有潜在的感染者未包括在内。同时选择40名健康体检者作为对照组，其中男25例，女15例；年龄27～75岁，平均(61.44±10.07)岁。

1.2 超声检查 脑血流检测：用德国EME公司生产的Tc-8080TCD仪，探头为1.6 MHz，经聂窗探测双侧MCA、ACA、PCA及ICA终末段，经枕窗探测双侧VA及BA，记录血流的频谱形态，血流速度、血流方向及波动指数(PI)。

彩色多普勒血流成像(CDFI)：采用美国ATL公司HDL3000双功能彩色多普勒超声诊断仪，二维切面图上观察血管的解剖结构，彩色多普勒观察整个管腔的血流动力学情况，对颈动脉狭窄患者在纵切面上测量残余管径、原始管径、计算狭窄程度，横断面采用面积法测量狭窄程度，记录狭窄局部血流的收缩期峰值流速(SPV)和舒张期末流速(EDV)。颈动脉狭窄≥70%的标准：SPV＞170 cm/s，EDV＞100 cm/s，颈内动脉无血流信号为动脉闭塞。动脉粥样硬化斑块质地与周围组织相比呈低回声，且表面粗糙不平定义为不稳定斑块，强回声且表面光滑者定义为稳定斑块[2]。

1.3 核磁共振成像 MRI定位脑梗死的局部解剖模式：用文献公布的模板定位梗死灶，根据梗死灶的大小、分布及MRI定位将梗死模式分为5种：Ⅰ大面积的皮质梗死——区域梗死；Ⅱ伴或不伴额外小梗死灶的皮质下梗死——皮质下梗死：Ⅲ伴额外小梗死灶的区域梗死；Ⅳ数个散在的小梗死；Ⅴ分水岭梗死[3]。

1.4 标本采集 于入院次日的清晨，抽取患者空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血浆Hcy水平，全自动生化分析仪检测各项血清生化指标，血浆Hcy浓度正常值为5～15 μmol/L。

1.5 分组方法 全组按Pullitono公式[脑梗死体积(cm3)＝长径×短径×梗死层面数/2]计算梗死体积，梗死灶＜4 cm3为小梗死组，4～10 cm3为中梗死组，＞10 cm3为大梗死组。神经功能缺损程度采用NIHSS进行评分，分为三组：轻度NIHSS＜4分，中度NIHSS 4～15分，重度NIHSS＞15分[4]。

1.6 统计学处理 采用SPSS 10.0软件包，计量资料以均数±标准差表示(±s)，两均数比较采用t检验，多均数比较采用单因素方差分析，并用LSD-t检验进行两两比较，计数资料用χ2检验。

2 结果

2.1 脑梗死组与正常对照组比较 脑梗死组血浆Hcy水平明显高于正常对照组(表1)。

2.2 各型脑梗死局部解剖模式Hcy水平比较 在符合标准的75例患者中，MRI或CT显示5种类型梗死模式都检测到，其中Ⅰ型区域梗死Hcy水平明显高于其他4种模式(表2)。

2.3 Hcy水平与颈动脉不稳定斑块比较 75例患者均检出动脉粥样硬化斑块，共检出斑块118枚，其中不稳定斑块43例62枚，稳定斑块32例56枚。不稳定斑块组Hcy水平明显高于稳定斑块组(表3)。

2.4 梗死灶大小、神经功能缺损程度与血浆Hcy水平比较 大梗死组Hcy水平显著高于中、小梗死组(表4)；重度神经功能缺损者Hcy水平明显高于中、轻度(表5)。

表1 脑梗死组与正常对照组比较

表2 各型脑梗死局部解剖模式Hcy水平比较

表3 Hcy水平与颈动脉不稳定斑块比较

表4 梗死灶体积大小与血清Hcy水平比较

表5 神经功能缺损程度与Hcy水平比较

3 讨论

3.1 Hcy水平与颈动脉颅外段重度狭窄导致脑梗死的关系 同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢过程中的重要中间产物，它既可以维持人体内甲硫氨酸的正常水平，同时也是一种反应性血管损伤氨基酸。近年研究[5-6]发现，高Hcy水平与动脉粥样硬化性脑梗死密切相关，是脑梗死患者的致病危险因素之一。Rueda-CLausen等[7]对哥伦比亚拉美裔人群的多中心病例对照研究显示，调整混杂因素影响后，中度高同型半胱氨酸血症(HtHcy：12～50 μmol/L)与脑卒中存在较强关(OR＝8.97)。一项平均随访7.3年的前瞻性队列研究发现，血清同型半胱氨酸水平降低3 μmol/L，可以将冠心病和脑卒中的发病风险分别降低18%和24%[8]。本组研究显示：脑梗死组血清Hcy水平显著高于正常对照组，提示Hcy与脑梗死有关，高Hcy水平是脑梗死患者的致病危险因素。高Hcy血症导致脑梗死的机制还不是很清楚，可能是①内皮细胞损伤：Hcy氧化生成高胱氨酸时产生过氧化物及氧自由基等毒性物质，损伤血管内皮，触发动脉粥样硬化的进程。②脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱：Hcy水平增高形成同型半胱氨酸巯基内酯，与低密度脂白胆固醇形成复合物，被单核细胞吞噬后成为泡沫细胞，加重血管壁炎性反应和粥样斑块的形成。③平滑肌细胞增殖：高水平Hcy促进胶原蛋白的合成，改变血管壁弹力层与胶原纤维的比例，糖蛋白分子纤维化结构的变化造成血管壁顺应性下降，阻力增高。④血栓形成：高水平Hcy干扰血管内皮细胞凝血酶调节蛋白，降低蛋白C、Ⅵ、Ⅶ因子抗血栓活性，增加Ⅴ、Xa因子活性，使机体处于易患血栓状态。以上机制损伤颈动脉，导致颈动脉粥样硬化，管腔狭窄，易损斑块形成等病理损害[9]，进一步导致脑梗死发生。

本研究还显示：Ⅰ型区域性梗死的Hcy水平升高明显高于其余4种，Hcy升高水平与脑梗死局部解剖模式有相关性，这可能因为本组病例的区域性梗死主要是因为来自颈动脉的大栓子可能阻塞大脑前、中动脉主干或由于颈动脉闭塞后顺行血栓向上延伸通过Willis环至大脑前、中动脉主干完全闭塞而发生，颈动脉狭窄程度较重，累及的血管较多。北曼哈顿研究(the northern Manhattan study，NOMAS)[10]指出，高tHcy水平与颈动脉斑块的形态和面积增加密切相关。罗国刚等[11]研究表明，血清Hcy水平随颈动脉粥样硬化程度的加重呈明显上升趋势，而且血浆Hcy水平的增高与大血管粥样硬化性脑梗死显著相关。

3.2 Hcy水平与颈动脉粥样斑块稳定性的关系颈动脉粥样硬化不稳定斑块形成可能是在诸多脑梗死危险因素协同作用下导致的。关于血浆Hcy的浓度与粥样斑块性质间的关系，目前并无定论[12]，但国内外研究显示Hcy血浆浓度的增高可能是不稳定斑块形成的危险因[11，13]，本研究显示不稳定斑块组Hcy升高明显高于稳定斑块组，提示Hcy血浆浓度的增高可能是不稳定斑块形成的危险因素。血浆Hcy浓度的增高可通过加强炎性反应、氧化应激及细胞质内质网激活免疫反应等多种机制损伤内皮细胞结构与功能，引起斑块不稳定。说明颈动脉斑块不稳定破裂形成血栓在重度颈动脉狭窄导致的脑梗死中发挥了重要作用。

3.3 Hcy水平与梗死灶体积大小、神经功能缺损程度的关系 本研究显示Hcy水平与梗死灶体积大小、神经功能缺损程度相关，梗死灶体积越大，Hcy水平越高，神经功能缺损程度越重。这提示患者血清Hcy水平越高，病情越重，与梁晨等[14]研究一致。有研究报道Hcy水平升高与狭窄血管数量相关[15]，血浆Hcy水平越高，累及的血管越多，加速血管动脉粥样硬化进程，促使动脉血管管腔结构发生改变，进而局部血流速度减慢或发生涡流，启动血小板等促凝因子附壁、聚集，血管代偿能力降低，从而导致神经功能缺损程度加重。

总之，高Hcy水平与动脉粥样硬化性脑梗死的形成及发展有密切关系，这对于今后在脑梗死的治疗和预防中有重要的意义。在对颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞引起的脑梗死治疗过程中，重视维持体内正常同型半胱氨酸浓度。VITATOPS研究组[16]对8 000名来自20个国家104个医学中心的脑卒中和短暂性脑缺血发作患者进行维生素B补充制剂(维生素B6、维生素B12、叶酸)的随机对照实验，发现维生素B6、B12、叶酸混合制剂可以有效地降低脑卒中及TIA患者严重血管疾病的复发率。因此保证每日叶酸、维生素B6、B12的正常摄入量是维持体内正常同型半胱氨酸浓度和降低脑卒中发病率、复发率及死亡率的重要措施，也是目前最简单、最易实施的干预手段。

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Objective To investigate the relationship between homocysteine(Hcy)level and the occurrence and development of cerebral infarction caused by severe carotid stenosis or occlusion.Methods 75 sufferers with cerebral infarction caused by severe carotid extracranial stenosis or occlusion and 40 healthy controls were selected to detect their plasma Hcy level，and analyze the correlation between Hcy level and cerebral infarction，cerebral infarction local anatomical model，unstable carotid plaque，infarction size，and neurologic functional impairment.Results The Hcy level of the infarction group was significantly higher than that of the healthy controls；The Hcy level of regional infarction was significantly higher than that of the other four infarction patterns；The Hcy level of unstable plaque was significantly higher than that of stable plaque；The greater the infarction volumes，the higher the plasma Hcy level，and the severer the degree of neurologic functional impairment.Conclusion The level of plasma Hcy level is closely related to cerebral infarction caused by severe carotid stenosis or occlusion，and it is the risk factors and predictive factors for severity degree of cerebral infarction that supports specific infarction model.

Severe carotid extracranial stenosis or occlusion；Acute cerebral infarction；Hcy level

2016-04-28)

1005-619X(2016)07-0740-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.07.031

266071 山东省青岛疗养院(尚广芹，姜积军)；266003 青岛大学医学院附属医院老年科(王志宏)

山东省医药卫生科技发展计划项目(2013WS0193)