密蒙花的药学研究进展

石 璐，谢国勇，王 飒，孟 宇，秦民坚*

( 中国药科大学 1. 中药资源学教研室;2. 天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏 南京210009)



密蒙花的药学研究进展

石 璐1,2，谢国勇1,2，王 飒1,2，孟 宇1,2，秦民坚1,2*

( 中国药科大学 1. 中药资源学教研室;2. 天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏 南京210009)

摘要密蒙花(BuddleiaofficinalisMaxim.)为马钱科醉鱼草属植物，是传统中药中重要的眼科用药，主要含黄酮类、苯乙醇苷类和萜类等成分，具有抗炎、抗菌、免疫调节、抗氧化等生理活性。通过系统的文献调研，从密蒙花的化学成分、药理活性、质量分析和提取工艺研究等方面对密蒙花近年来的研究进展进行综述，为其深入研究和开发利用提供参考。

关键词密蒙花；化学成分；药理活性；研究进展

密蒙花为马钱科醉鱼草属植物密蒙花(BuddleiaofficinalisMaxim.)的干燥花蕾和花序[1]，又名小锦花、黄饭花、鸡骨头花、染饭花等[2]，广泛分布于我国西南、中南等地。该药始载于《开宝本草》，为中国药典收载品种。密蒙花为传统中药中重要的眼科用药，具有疏风清热，养肝明目，退翳的功效，用于目赤肿痛，多泪羞明，眼生翳膜，肝虚目暗，视物昏花等症[1]。此外，作为一种药食同源植物，在西南地区民间还用该花的黄色水提液浸泡糯米，再将糯米蒸煮成人们喜爱的、甜香可口的黄米饭，故有“黄饭花”的美称[3]。本文结合近年来国内外的研究资料，对密蒙花的化学成分、药理活性、质量分析和提取工艺等方面进行综述，为该药用植物资源的进一步开发利用提供科学依据。

1化学成分

迄今为止，已经从密蒙花中分离得到多种化学成分，包括黄酮类(1～9)，苯乙醇苷类(10～27)，三萜及其皂苷(28～47)，单萜(48～53)，环烯醚萜(54～57)和挥发油等(见表1)。其主要活性成分为黄酮类和苯乙醇苷类化合物(各类成分的结构参见表1所列相关参考文献)。

表1　密蒙花中的化学成分

1.1黄酮类

黄酮类化合物是药用植物中重要的活性成分，具有降血脂、保肝、抗炎等作用，是密蒙花的主要活性成分之一，也是密蒙花黄色素的主要成分之一。迄今为止从密蒙花中共分离鉴定出9种黄酮类化合物，其苷元以芹菜素、刺槐素和木犀草素为主。自2005版中国药典以来，均以刺槐素的双糖苷(蒙花苷，5)的含量来控制和评价密蒙花的质量。

1.2苯乙醇苷类

苯乙醇苷类化合物在自然界中大量存在并广泛分布，具有抗菌、抗炎、免疫调节等生理活性，是许多中药复方中的重要原料之一，也是密蒙花的主要活性成分之一。目前已从密蒙花中分离得到18种苯乙醇苷类化合物，其中毛蕊花糖苷为含量最高的成分。

1.3萜类

目前的资料显示，萜类成分主要包括三萜及其皂苷、单萜和环烯醚萜。萜类成分虽然数量众多，但含量较少，目前也没有此类成分的相关含量测定研究。对其活性研究也仅有部分环烯醚萜对血管平滑肌的保护作用[4]。

1.4挥发油

除以上几类成分外，密蒙花中还含有丰富的挥发油类成分，包括酮、酯、酸、醇、烷烃、 烯烃、联苯及杂环等8类化合物。贺银菊[5]采用水蒸气蒸馏法提取密蒙花花蕾中的挥发油，并用GC-MS技术对其进行定性定量分析，共鉴定出26个成分，其中酯类成分含量最高，其次是醇、酮等成分。刘和等[6]对密蒙花不同部位的挥发油成分分析时发现密蒙花干叶精油中的主要成分为醇、酸、烷三类成分，干花精油中则主要为醇类化合物。Gong等[7]采用主成分分析法对密蒙花芳香性成分进行了种内变异研究，发现环境因素对密蒙花芳香性成分影响较大，种内变异较大的成分主要为芳樟醇和苯甲醛。

1.5其他

密蒙花中还含有丰富的天然食用黄色素，除上文提到的蒙花苷外，水溶性色素藏红花苷(63,64)也是其主要成分之一。该类成分对热稳定，pH6～7范围内有光稳定性。除了Fe离子，氧化剂、还原剂、淀粉等对色素的色泽、色价均无不良影响。密蒙花中提取的天然黄色素常被用于染色，有较大的研究空间和潜力[8]。此外，还从密蒙花中分离得到甘露醇、香草酸、α-菠甾醇和半乳糖醇等化合物(58～64)。

2药理作用

密蒙花作为传统用药，主要用于治疗眼部疾病，具有疏风清热，养肝明目，退翳的功效。现代药理作用表明其具有多种药理活性，主要表现在治疗干眼症等眼部疾病、抗炎抗菌、免疫调节、抗氧化、醛糖还原酶抑制等作用。

2.1对抗眼部疾病

2.1.1干眼病

干眼病，是由于泪液量或质的异常或泪液流体动力学异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，导致眼部不适症状的一类疾病[23]。现代生活中，人们长时间面对屏幕及环境污染等因素使干眼病的发病率逐年增高。近年来国内外研究表明，雄激素水平下降导致其对泪腺调节作用异常是干眼症的重要发病原因，而单纯应用雄激素替代治疗法，可能会引起一些难以避免的副作用，且性激素之间相互影响，相互调控，单一应用一种性激素，常常难以纠正性激素失衡[24]。密蒙花富含的黄酮类化合物属于植物性激素的一种，与雄激素均为杂环多酚类化合物，利用其化学结构的相似性，可发挥拟内源性雄激素作用，治疗雄激素水平下降引起的干眼病。基于这一点，李海中等[25]采用双侧睾丸及附睾切除法建立雄激素水平下降所致大鼠干眼病动物模型观察密蒙花总黄酮对抗干眼症的作用，结果表明密蒙花总黄酮虽不能直接提高大鼠体内的睾酮水平，但可以通过使雄激素受体阳性表达，产生拟雄激素效应，从而保护角膜和泪腺组织的形态学结构，提高泪液基础分泌量，保持泪膜稳定性，改善干眼病症状。其机制可分为两个方面：对角膜、泪腺局部炎症反应和细胞凋亡的影响。彭清华等[26]、陈佳文等[27-28]提出密蒙花提取物抗雄激素水平下降所致的干眼症的作用机制与抑制泪腺局部炎症反应有关，即密蒙花提取物可显著提高泪腺组织中生长因子TGF-β1的表达，从而降低促炎因子IL-1β和TNF-α的表达，减轻泪腺局部的炎症反应，达到到对抗干眼症的效果。王芬等[29]的实验表明，在密蒙花总黄酮的干预下，泪腺组织中bcl-2 mRNA的表达显著提高，而Bax mRNA的表达显著降低，使得泪腺组织的细胞凋亡得以抑制，正常泪腺细胞受到保护和修复。另有研究表明[30]密蒙花总黄酮可通过抑制以Fas/FasL途径介导的细胞凋亡紊乱产生同丙酸睾酮治疗干眼病相似的效果。

2.1.2糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一，已成为大多数发达国家工作年龄人群致盲的首要原因。在DR的病理过程中新生血管形成是DR进入增殖期的标志。中医理论认为视网膜新生血管属于中医学“赤脉”、“赤膜”或“血翳”的范畴，古文献中亦有应用密蒙花治疗赤脉的记载，《开宝本草》谓“其主青盲肤翳，赤涩多眵泪，消目中赤脉”；《外科证治全书》强调“目中赤脉，加密蒙花”[31]。已有研究显示以密蒙花为君药的中药组密蒙花方可有效改善糖尿病眼底病变，提高视力，延缓DR的发展[32]。对于其机制研究，吴正正[33]、高健生[34]发现，缺氧状态下血管内皮生长因子(VEGF)表达增加是新生血管形成的最主要诱因，密蒙花方对缺氧状态下人脐静脉血管内皮细胞可下调VEGF及其受体Flk-1/KDR蛋白磷酸化水平表达，上调Flt-1蛋白磷酸化水平表达，同时可下调粘附因子VCAM-1及纤维连接蛋白FN的表达，从而抑制血管内皮细胞的增殖，对新生血管的形成起到一定的抑制作用。陈翠翠[35]将密蒙花方作用于缺氧状态下人脐静脉血管内皮细胞，发现密蒙花方可通过调整内皮细胞中TGF-β2及其Ⅰ、Ⅱ型受体mRNA及蛋白的表达水平，保持其动态平衡，抑制内皮细胞的增殖。也有研究表明DR的血管发生病变之前已存在视网膜神经细胞变性，密蒙花方含药血清可通过抑制早期高糖状态下视网膜Müller细胞的增殖及凋亡，抑制视网膜病变的进一步发展[36]。

2.2抗炎

除上述提到的对抗眼部疾病的抗炎作用外，Oh等[37]探究密蒙花水提物对脂多糖诱导的神经细胞炎症反应的抑制作用，发现密蒙花提取物可抑制BV-2小胶质细胞中一氧化氮的产生和IL-1β、IL-6 mRNA等促炎症因子的表达，其机制可能与对NF-κB和ERK1/2通路的抑制作用有关。Lee等[38]对大脑中动脉堵塞的SD大鼠模型的研究发现，密蒙花正己烷萃取部位可在分子和蛋白质水平上同时抑制环氧化酶(COX)-2和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达，减少脑梗死体积，起到对脑缺血的神经保护作用。进一步研究发现密蒙花水提物能通过抑制人脐静脉血管内皮细胞内IκB-α的磷酸化作用，下调NF-κB的表达，进而下调粘附因子VCAM-1和ICAM-1的表达，减少内皮细胞黏附作用，从而抑制动脉粥样硬化的进程[39]。

2.3抗菌

李秀兰等[40]对金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌的体外抑菌试验表明，密蒙花总提物及其5个黄酮类单体化合物对这两种致病菌均有不同程度的抑制作用。韩澎等[11]进一步以拓扑异构酶IV为靶点从分子水平上阐述了其作用机制，发现密蒙花不同极性部位及部分黄酮类、苯乙醇苷类和三萜皂苷类化合物均对拓扑异构酶IV有不同程度的抑制性，与环丙沙星在相同浓度下有相似的抑制效果。

2.4抗氧化

罗堾子[41]，Guo等人[42]对密蒙花总黄酮的抗氧化研究结果显示密蒙花总黄酮对DPPH·、·OH、ABTS·+、O2·-等自由基有良好的清除效果。Piao[9]，Pan[43]研究发现密蒙花抗氧化的主要活性物质为木犀草素、毛蕊花糖苷等。

2.5免疫调节

吴克枫等[44]采用外周血淋巴细胞酸性醋酸萘酶法和免疫器官(脾、胸腺)与小鼠体重比值两个指标，观察密蒙花煎提液对其免疫功能的恢复和保护作用，结果显示密蒙花对环磷酰胺造成的免疫损伤有一定拮抗作用，有提高小鼠T淋巴细胞活性的能力。且有研究表明毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷均具有良好的免疫活性，在一定浓度范围内可发挥类细胞因子作用，可明显刺激树突状细胞增殖[45]。

2.6醛糖还原酶抑制作用

醛糖还原酶是糖代谢多元醇通路中的限速酶，除在糖尿病并发症中发挥作用外，还在多种炎症反应和氧化应激性疾病中发挥着重要作用[46]。已有研究表明密蒙花正丁醇部位及单体化合物异毛蕊花糖苷、蒙花苷、木犀草素、芹菜素-7-O-芸香糖苷等有较强的醛糖还原酶抑制活性[11,47]，进一步体内实验研究表明，密蒙花正丁醇提取物可有效降低糖尿病大鼠血糖水平[48]，并延缓视网膜病变、白内障等糖尿病并发症的发展[47]。

2.7其他作用

密蒙花总提物能有效抑制脂质积累和脂肪细胞分化[49]，其中的苯乙醇苷类化合物在体外有一定的抗肿瘤活性[12]，可通过抑制Caspase-3基因的表达而抑制MPP诱导的神经细胞凋亡，因而对于帕金森病的治疗具有重要意义[50]。

3质量评价

3.1密蒙花指纹图谱的建立

朱露等[51]采用Welchrom C18(4.6 mm × 250 mm, 5 μm)，以乙腈-0. 01%磷酸水溶液梯度洗脱，建立密蒙花HPLC指纹图谱分析方法，测定了22批密蒙花药材的指纹图谱，得到17个共有峰，并应用相似度分析和聚类分析对密蒙花药材进行分类，建立密蒙花药材指纹图谱的共有模式，并应用主成分分析对共有模式进行研究，得出蒙花苷和毛蕊花糖苷是造成各批次药材差异性的主要原因。

3.2密蒙花主要成分的含量测定

目前对密蒙花所含成分的含量测定研究主要集中在黄酮类和苯乙醇苷类化合物上。许龙等[52]采用HPLC法对8个产地的三种黄酮类成分蒙花苷、木犀草素和芹菜素进行含量测定，结果显示蒙花苷为密蒙花的主要成分，木犀草素和芹菜素含量与蒙花苷呈一定的组成关系。同样是对这三种成分进行分析，陈兰英等[53]分析不同生境和部位对次生代谢物积累的影响，结果表明光照是密蒙花黄酮类成分积累的最重要影响因素，密蒙花为半阴生植物，中等程度的光照对密蒙花次生代谢产物的合成和积累最为有利；就不同部位而言，盛开时期3种黄酮积累最多，其次是花蕾、茎和叶则含量较低，这种含量的差异可能与其繁殖期吸引昆虫传粉有关。朱露等[54]采用HPLC法同时测定各地市售密蒙花药材中蒙花苷和毛蕊花糖苷的含量，结果显示蒙花苷和毛蕊花糖苷的含量显著高于其他成分，为其主要化学成分。毛蕊花糖苷的平均质量分数为1.89%，普遍高于蒙花苷，约为其两倍；蒙花苷虽质量分数较低，但含量较为稳定，而毛蕊花糖苷在不同批次间含量差异较大，这可能与毛蕊花糖苷自身结构的稳定性有关。

4提取工艺研究

4.1密蒙花总黄酮提取工艺研究

目前对于密蒙花提取工艺的研究主要集中在对总黄酮和黄色素的提取上。Guo等[42]以Box-Behnken design法进行响应面分析，采用超声法探讨提取密蒙花总黄酮的最佳工艺，得出结论最佳提取条件为甲醇浓度68%，提取温度72.4 ℃，液料比48∶1 ml/g，提取时间2 h，提取效率为15.44%。进一步用AB-8大孔树脂，调节pH值到4.5并以70%乙醇洗脱，对黄酮类成分进行富集，最终总黄酮的提取率可达90.43%。罗堾子等[55]对微波提取密蒙花总黄酮的工艺进行了优化，最终得出微波提取功率为600 W时可达到最佳提取效率。

4.2密蒙花黄色素提取工艺研究

已有研究表明密蒙花黄色素的主要成分是蒙花苷和藏红花苷，彭永芳等[56]对不同型号树脂、密蒙花黄色素的最大吸收波长和洗脱溶剂进行考察，最终选用X-5型大孔树脂，以60%乙醇为洗脱剂，对密蒙花水提液的黄色素进行富集，提取率达到8%。罗堾子等[57]以水为介质，采用响应面分析法优化超声波提取密蒙花黄色素工艺，在液料比27∶1(mL/g)、提取功率800 W、提取时间24 min条件下，黄色素的提取率最高可达14.1%。滕毅等[3]进一步以乙醇-磷酸氢二钾双水相萃取耦合超声波提取技术，考察密蒙花黄色素的最佳提取工艺。最终得出最佳提取工艺，即乙醇浓度50%、超声波功率500 W、超声提取时间20 min，密蒙花黄色素的萃取率可达到27.11%。且不同因素对密蒙花黄色素提取的影响为乙醇浓度>超声波功率>超声时间。

5结语和展望

密蒙花为传统中药材中重要的眼科用药，近年来已得到越来越多的关注，国内外陆续有关于密蒙花的文献或专利报道，其中的黄酮类成分虽然为其主要活性物质，但目前仅从密蒙花中分离得到9个此类成分，为进一步探索其药效物质基础仍需对其化学成分进行深入研究。此外对密蒙花药理活性的研究主要集中于黄酮类成分，而其中还存在大量的苯乙醇苷及三萜类等成分，应对这些化合物的药理活性进行深入研究，充分开发密蒙花的药学用途。

密蒙花为中国药典收载品种，目前对密蒙花药材的质量分析仅以单一成分蒙花苷为对照，但是密蒙花在我国分布广泛，受种质资源、采收时间的影响，密蒙花其它成分的含量也各有不同，所以仅以单一成分为指标，并不能较好的反映药材品质与疗效。现代研究表明毛蕊花糖苷具有多种生物活性，且在密蒙花中的含量与蒙花苷相当甚至高于蒙花苷，因此建议在今后的质量评价中，将毛蕊花糖苷也作为指标性成分纳入密蒙花的质量标准中。

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Advance in Pharmaceutical Research ofBuddleiaofficinalisMaxim．

Shi Lu1,2, Xie Guoyong1,2, Wang Sa1,2, Meng Yu1,2, Qin Minjian1,2*

(1. Department of Resources Science of Traditional Chinese Medicines; 2. State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

AbstractBuddleiaofficinalisMaxim. (Loganiaceae) is an important traditional Chinese medicine in ophthalmology. The chemical constituents in the plant are mainly flavonoids, phenylethanoid glycosides and terpenes. It has a wide range of pharmacological activities, such as anti-inflammation, antibacterial, immunoregulatory and anti-oxidantion, etc. Through a systematic literature review, the researches on phytochemistry, pharmacological activities, quality analysis and extraction technology of the medicinal plant have been summarized, which will provide a certain scientific and theoretical basis for its further development and utilization.

Key wordsBuddleiaofficinalis; phytochemistry; pharmacological activity; research advance

doi：10.3969/j.issn.1006-9690.2016.03.010

收稿日期：2015-11-20

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81503220 )；江苏省自然科学基金资助项目(BK20150706)；中央高校基本科研业务费培育项目(ZJ15028)。

作者简介：石璐(1990—)，女，硕士研究生，从事中药资源学研究。E-mail: annie16@yeah.net *通讯作者：秦民坚，男，教授，博士生导师，从事中药资源与开发研究。E-mail: minjianqin@163.com

中图分类号：R284; R285

文献标识码：A

文章编号：1006-9690(2016)03-0034-07