低分子肝素治疗复发性流产对肝功能的影响

高媛，乔宠

（中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳110004）



低分子肝素治疗复发性流产对肝功能的影响

高媛，乔宠

（中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳110004）

摘要目的观察低分子肝素治疗复发性流产患者妊娠期异常子宫动脉血流时对肝功能的影响。方法选择2014年10月至2015年10月我院产科门诊就诊的60例妊娠期异常子宫动脉血流的复发性流产患者作为研究对象，按照每日使用低分子肝素（依诺肝素钠）剂量的不同将其分为小剂量组（4 000 IU，1次/d，20例）、中剂量组（（4 000 IU，2次/d，20例）及大剂量组（（4 000 IU，3次/d，20例），比较连续使用2周、4周后3组复发性流产妊娠患者肝功能的情况。结果小剂量组、中剂量组连续使用低分子肝素2周、4周后谷丙转氨酶及谷草转氨酶未见明显异常（P＞0.05）；大剂量组连续使用低分子肝素2周后谷丙转氨酶及谷草转氨酶即出现明显异常（P＜0.05）。结论使用大剂量低分子肝素治疗复发性流产患者妊娠期异常子宫动脉血流时影响其肝功能，在用药的过程中需同时监测肝功能，防止严重肝损伤的发生。

关键词复发性流产；子宫动脉血流；低分子肝素；不良反应

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子宫动脉是子宫血液循环的重要组成部分，胚胎的发育也依赖于子宫动脉的血流灌注，子宫的血流灌注异常可导致胚胎停育、反复流产、妊娠期高血压、胎儿生长受限等并发症。在复发性流产的妇女中约66%有血栓形成倾向，通常因凝血功能增强和纤溶功能降低使妇女子宫螺旋动脉或者绒毛血管血栓形成导致胎盘灌注不良，被认为是复发性流产发生的重要原因［1］。临床上使用低分子肝素治疗复发性流产患者妊娠期异常子宫动脉血流取得了显著疗效。本研究旨在探讨低分子肝素不同剂量在治疗复发性流产患者妊娠期异常子宫动脉血流时对肝功能的影响。

1　材料与方法

1.1研究对象

选取2014年10月至2015年10月于我院产科门诊就诊的60例妊娠5～22周+2异常子宫动脉血流的复发性流产（流产次数≥2次，均无存活儿）初产妇作为研究对象。

1.2方法

根据子宫动脉血流阻力评分系统（uterine artery scores，UAS）［3-4］采用不同剂量低分子肝素治疗，分组标准：（1）小剂量组（20例），子宫动脉评分＜2分，低分子肝素（依诺肝素钠）0.4 mL（4 000 IU），1 次/d，年龄27～36岁，平均年龄32.61岁，6周+2≤孕周≤22周+2；（2）中剂量组（20例），子宫动脉评分≥2分或单侧存在舒张早期切迹，低分子肝素（依诺肝素钠）0.4 mL（4 000 IU），2次/d，年龄25～40岁，平均年龄31.4岁，5周+3≤孕周≤19周+1；（3）大剂量组（20例），双侧子宫动脉切迹并PI高值时，低分子肝素（依诺肝素钠）0.4 mL（4 000 IU），3次/d，年龄25～39岁，平均年龄32.32岁，5周+3≤孕周≤15周+2。

连续用药2周、4周后检测患者肝功能，监测胎儿生长发育并观察患者的不良反应（过敏反应、出血、血小板减少等）。

1.3统计学分析

应用SPSS 19.0软件对资料进行统计学分析，结果用x±s表示，组内比较应用配对t检验，组间比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

低分子肝素（依诺肝素钠）连续治疗2周后，小剂量组及中剂量组患者谷丙转氨酶及谷草转氨酶治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。大剂量组谷丙转氨酶及谷草转氨酶连续治疗2周后明显升高（P＜0.05），见表1。低分子肝素（依诺肝素钠）连续治疗4周后，小剂量组、中剂量组患者谷丙转氨酶及谷草转氨酶治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），而大剂量组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05），见表2、3。

表1　各组低分子肝素治疗2周后肝功能比较Tab.1 Comparison of the liver function in each group after of low molecular heparin treatment for two weeks

表2　各组低分子肝素治疗4周后肝功能比较Tab.2 Comparison of the liver function of each group after low molecular heparin treatment for four weeks

表3　各组低分子肝素治疗前与治疗4周后凝血相关指标的比较Tab.3 Comparison of the related coagulation indicators of each group before and after low molecular heparin treatment

3　讨论

复发性流产是指连续发生2次或2次以上的流产，约1/3的患者与自身免疫过强或血栓前状态有关［2］。近期有文献［6-7］报道小剂量低分子肝素（依诺肝素钠）抗凝疗法治疗复发性流产有一定疗效。有研究［8-10］发现低分子肝素可改善孕妇血液高凝状态、降低血液黏稠度、增加胎盘的血流灌注、促进胎儿生长发育，且低分子肝素（依诺肝素钠）不能通过胎盘屏障，对胎儿不会产生致畸影响。

低分子肝素对母体的不良反应主要是出血、血小板减少、变态反应及骨质疏松等。Greer等［11］对2 777例妊娠期使用低分子肝素孕妇安全性研究发现，出血事件发生率1.98%，皮肤变态反应发生率1.85%，血小板减少（无肝素诱导的血小板减少）发生率0.11%，骨质疏松发生率0.04%。陈霞等［12］研究显示低分子肝素（依诺肝素钠）不良反应临床表现主要为血管和淋巴损害（53.5%）、全身性损害（12.8%）、皮肤及其附件损害（11.6%）、肝胆系统损害（10.5%）。

研究结果显示，小剂量组及中剂量组低分子肝素连续应用2周、4周后转氨酶均未出现明显升高；而大剂量组低分子肝素连续应用2周后转氨酶明显升高（P＜0.05）。低分子肝素治疗前后血小板聚集未发生明显变化（P＞0.05）；D-二聚体在治疗4周后升高，是由于妊娠期间机体处于血液高凝状态，属于生理反应；血小板计数低分子肝素治疗后降低（P＜0.05），但由于血小板均处于正常范围内，未见血小板明显减少，因此无临床意义，患者均未出现由低分子肝素诱导的血小板减少症。在用药过程中，多数患者出现注射部位皮下淤血、瘀斑，但不影响治疗，没有患者因此停药。没有观察到出血、恶心呕吐、头痛、腹泻、皮疹及其他变态反应等不良反应，亦没有流产、妊娠期高血压、胎儿生长受限的发生。患者为了预防低分子肝素导致骨质疏松而补充钙剂。

在妊娠期使用低分子肝素过程中，白雪等［5］对低分子肝素治疗重度子痫前期的临床观察中发现，使用大剂量低分子肝素［75 IU /（kg·d）］是安全的，且有改善24 h尿蛋白的作用；同时有些研究［6，13］在低分子肝素治疗复发性流产过程中，常规剂量为5 000 IU，2次/d使用，均安全有效。本研究使用的低分子肝素剂量为4 000 IU，大剂量组连续治疗2周导致肝功能异常，因此要掌握用药剂量，保证患者使用药物的安全性。

综上所述，使用大剂量低分子肝素治疗复发性流产患者妊娠期异常子宫动脉血流时影响其肝功能，治疗时要监测肝功能，及时发现异常，尽早应用保肝药物来防止严重肝损伤的发生。本研究存在每组入选患者妊娠周数范围较大，且暂未根据妊娠早期、中期进一步分组比较等缺陷，还需进一步分层研究。

参考文献：

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［8］李玲玲，张龑.低分子肝素（依诺肝素钠）对胎儿生长受限患者胎盘超微结构及血管内皮生长因子表达的影响［J］.中国妇产科临床杂志，2012，13（6）：440-442.

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［10］吴莉莉，刘培艳，肖小敏.胎儿生长受限的孕妇脂质过化与脐动脉血流相关性探讨［J］.暨南大学学报（自然科学与医学版），2012，33（4）：391-394.

［11］Greer IA，Ne1son-Piercy C. Low-mo1ecu1ar-weight heparins for thromboprophy1axis and treatment of venous thromboembo1ism in pregnancy a systematic review of safety and efficacy［J］. B1ood，2005，106（2）：401-407.

［12］陈霞，谭兵.低分子肝素（依诺肝素钠）致不良反应69例文献分析［J］.中国药房，2013，24（20）：1898-1903.

［13］陈欣，付帅，孟丽丽，等.低分子肝素在血栓前状态复发性自然流产患者中的临床应用［J］.中国当代医药，2014，21（33）：77-80.

（编辑武玉欣）

Effectof Low Molecular Heparininthe Treatmentof Recurrent Spontaneous Abortionon Liver Function

GAOYuan，QIAOChong
（Departmentof Obstetricsand Gyneco1ogy，Shengjing Hospita1，China Medica1 University，Shenyang110004，China）

AbstractObjective To observe the effect of 1ow mo1ecu1ar heparin therapy on the 1iver function of recurrent spontaneous abortion patients with abnorma1 uterine artery b1ood f1ow during pregnancy. Methods A tota1 of 60 recurrent spontaneous abortion patients with abnorma1 uterine artery b1oodf1owduringpregnancyadmittedinShengjingHospita1duringOctober2014toOctober2015wererecruitedinthestudy.Accordingtothedifferent dai1y use of 1ow mo1ecu1ar heparin（in accordance with heparin sodium）dose，the patients were divided into sma11 dosage group（one piece，20 cases），midd1e dosage group（two pieces，20 cases），and 1arge dose group（three pieces，20 cases）. The 1iver function of three groups after continuous use the 1ow mo1ecu1ar heparin for two weeks and four weeks were recorded and compared. Results There was no significant1y difference of the 1iver function between sma11 dose group and midd1e dose group after continuous use the 1ow mo1ecu1ar heparin for two weeks and four weeks（P ＞ 0.05）. The 1iver function of 1arge dose group after continuous use the 1ow mo1ecu1ar heparin two weeks was significant1y different（P ＜ 0.05）. Con⁃ clusion Administration of 1arge dose 1ow mo1ecu1ar heparin in the treatment of recurrent spontaneous abortion patients with abnorma1 uterine artery b1ood f1ow during pregnancy wi11 affect the 1iver function. The 1iver function shou1d be monitored during the c1inica1 app1ication of 1ow mo1ecu1ar heparin，soastoprevent1iverinjury.

Keywordsrecurrent spontaneous abortion；uterine artery b1ood f1ow；1ow mo1ecu1ar heparin；adverse reaction

中图分类号R714.12

文献标志码A

文章编号0258-4646（2016）06-0535-03

DOI：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.06.014

基金项目：辽宁省科技厅社会发展攻关计划（2011225017）

作者简介：高媛（1989 -），女，硕士研究生.

通信作者：乔宠，E-mai1：qiaoc@sj-hospita1.org

收稿日期：2015-12-22