月经规律女性抗缪勒氏管激素与基础卵泡刺激素关系的研究

宁　宁，张　杰，王社教，尉春艳，陈　庆，何长武

(1.西安交通大学医学院第二附属医院核医学科，陕西 西安 710004；2. 西安交通大学医学院第二附属医院妇产科，陕西 西安 710004)



月经规律女性抗缪勒氏管激素与基础卵泡刺激素关系的研究

宁宁1，张杰1，王社教1，尉春艳2，陈庆2，何长武1

(1.西安交通大学医学院第二附属医院核医学科，陕西 西安 710004；2. 西安交通大学医学院第二附属医院妇产科，陕西 西安 710004)

[摘要]目的探讨月经规律女性抗缪勒氏管激素(AMH)随年龄变化规律及其与基础卵泡刺激素(bFSH)之间的关系。方法以89例月经规律女性为研究对象，按年龄分为5组(20～24岁组，25～29岁组，30～34岁组，35～39岁组，40～44岁组)，应用全自动电化学发光法测定血清中AMH及bFSH水平，分析AMH及bFSH随年龄的变化规律及其相互间的关系。结果AMH水平与年龄呈负相关(r=-0.847，P<0.001)；bFSH与年龄呈正相关(r=0.296，P=0.005)；除第2、3组间AMH无明显差异外(P=0.091)，其余各组间均有显著性差异(P1:2<0.001，P1:3<0.001，P1:4<0.001，P1:5<0.001，P2:4<0.001，P2:5<0.001，P3:4=0.003，P3:5<0.001，P4:5<0.001)；血清AMH水平与bFSH呈负相关(r=-0.406，P<0.05)。结论月经规律女性AMH水平随年龄增加逐渐下降，其与年龄相关性优于bFSH，且AMH水平可预测bFSH水平，在评价卵巢功能中起重要作用。

[关键词]抗缪勒氏管激素；基础卵泡刺激素；年龄；月经规律

抗缪勒氏管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)主要由卵巢颗粒细胞产生，其水平反映了卵巢中储备卵泡的数量，随卵巢功能的衰退而下降。从青春期开始，血清AMH水平随年龄增长逐渐降低，绝经前一直维持在可检测的水平。不同于其他性激素受到下丘脑-垂体-性腺轴反馈机制调控，AMH不受月经周期的影响[1]；并且与窦状卵泡数目的相关性优于常规评价指标，是目前国际上预测卵巢反应、评估卵巢储备功能较理想的生物标志物，但该项检查在我国尚未广泛应用。基础卵泡刺激素(baseline follicle stimulating hormone，bFSH)多年来被用于评价卵巢储备功能，预测卵巢反应性及体外受精能否成功。但临床应用中需在月经周期第2～3天抽血检查，且其水平受到诸如月经周期、口服避孕药等影响。本研究应用全自动电化学发光法检测月经周期规律的健康育龄期女性血清中AMH及bFSH水平，通过分析不同年龄段月经规律女性AMH与bFSH水平，探讨AMH、bFSH随年龄变化规律以及AMH与bFSH之间的关系，以期为临床判断bFSH水平提供参考。

1对象与方法

1.1研究对象

研究对象来源于2015年7至9月于西安交通大学第二附属医院体检的健康成年女性，入组对象均自愿参加本研究并签署知情同意书。纳入标准：近3个月月经周期正常；3月内月经周期第3天性激素检测符合卵泡期正常值；未孕；3个月内无流产史；无内分泌疾病史；无高脂血症史；无心血管疾病史；无吸烟饮酒史；半年内无服用避孕药史。分组：根据纳排标准共89例入组，年龄范围21～44岁，平均年龄31.72±7.06岁。按年龄将受试对象分为5个年龄组：20～24岁(19例)，25～29岁(20例)，30～34岁(16例)，35～39岁(17例)，40～44岁(17例)。

1.2研究方法

1.2.1血样采集

月经周期第3天，清晨空腹，取肘静脉血标本4mL，3 500r/min离心10min，取血清待测。

1.2.2仪器与检测方法

应用罗氏全自动电化学发光免疫分析仪(Cobas e 601型)检测血清中AMH及bFSH水平。正常参考值：AMH：20～24岁1.66～9.49 ng/mL、25～29岁1.18～9.16 ng/mL、30～34岁0.67～7.55 ng/mL、35～39岁0.78～5.24 ng/mL、40～44岁0.09～2.96 ng/mL、45～50岁0.05～2.06 ng/mL；FSH：卵泡期3.50～12.50 mIU/mL。

1.3统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件，应用Pearson相关性分析研究AMH及bFSH随年龄的变化规律，以及AMH与bFSH之间的相关性；应用单因素方差分析及LSD检验比较不同年龄段AMH及bFSH的水平，以P<0.05认为有显著性意义。

2结果

2.1抗缪勒氏管激素及基础卵泡刺激素与年龄的关系

2.1.1抗缪勒氏管激素及基础卵泡刺激素与年龄的相关性

从图1可见，AMH水平与年龄呈负相关，而bFSH水平与年龄呈正相关。随着年龄增长，血清AMH水平逐渐下降，且AMH下降幅度较为明显，其与年龄的相关系数r=-0.847，P<0.001；bFSH水平则随年龄增长而上升，相关系数r= 0.296，P=0.005，均具有统计学意义，AMH、bFSH与年龄的回归方程见图1。

注：r为相关系数，实线为线性回归线，虚线为95%预测区间。

图1AMH及bFSH与年龄的相关性

Fig.1Correlation of age and with AMH and bFSH

2.1.2不同年龄组间抗缪勒氏管激素及基础卵泡刺激素水平比较

在不同年龄段健康女性中，除第2、3组间AMH无明显差异外(P=0.091)，其余各组间均有显著性差异(P1:2<0.001，P1:3<0.001，P1:4<0.001，P1:5<0.001，P2:4<0.001，P2:5<0.001，P3:4=0.003，P3:5<0.001，P4:5<0.001)，且随年龄增长AMH呈降低趋势；第5组bFSH测值水平较第1组显著增高(P=0.002)，其余各组间无统计学差异(P>0.05)，见表1和图2。

注：*为P<0.05；#为与其余各组比较均P<0.05。

注：*P<0.05#；与其余各组比较均P<0.05。

2.2抗缪勒氏管激素及基础卵泡刺激素水平的相关性

采用线性回归模型发现，AMH与bFSH呈显著负相关(r=-0.406，P<0.001)，其相互关系可描述为bFSH=-0.43×AMH+8.86，见图3。

注：r为相关系数，实线为线性回归线，虚线为95%可信区间。

图3AMH与bFSH的相关性

Fig.3 Correlation between AMH and bFSH

3讨论

本研究表明，在月经规律的育龄期妇女中，血清AMH水平与bFSH水平均存在随龄变化趋势，且二者之间显著相关。这两个指标均可用于反映卵巢的储备功能，但AMH与年龄相关性优于bFSH。由于bFSH受到月经周期限制及口服激素药物影响，临床上或可利用AMH水平判断女性bFSH水平，为进一步预测促排卵治疗中的卵巢反应性提供有价值的信息。

3.1激素水平检测方法的选择

既往研究中，AMH的检测主要依靠ELISA法及放射性免疫检测法，这两种方法操作较为复杂，需要诸多手动步骤，难以在临床上广泛应用[2]。本研究应用的是我国首个AMH全自动电化学发光临床用检测试剂盒，准确度更高，结果更稳定，与临床判断具有高度一致性。最新研究显示，该方法检测比常规ELISA检测精密度更优(CV≤2.5%)，避免了人手动加样造成的误差，在不同检测标本、温度、储藏时间条件下结果均保持稳定，检测结果更为可靠，可保证检测的准确性、高效性和可重复性[3]。本研究中的bFSH水平同样采用全自动电化学发光法检测，保证了各激素水平检测原理和操作的一致性，尽可能减小实验方法带来的误差。

3.2抗缪勒氏管激素及基础卵泡刺激素水平与年龄的关系

本研究显示，AMH水平随年龄增长逐渐下降，已有很多大样本横断面研究证实了这一趋势[4]。随着年龄的增长，卵泡数量及质量下降，女性的生育能力逐渐降低。与其他性激素相比，AMH水平下降的幅度最大。由于AMH仅由生长卵泡的颗粒细胞合成分泌，血清中AMH水平与窦状卵泡的数量高度相关，且对于原始卵泡的耗竭有着重要的调控作用[2]；由于AMH不参与下丘脑-垂体-性腺轴的反馈机制，在自然月经周期各阶段保持相对稳定[1]，并且不同于FSH，长期口服激素类避孕药对血清AMH水平并无明显影响[5]。因此，AMH能够真实反映卵巢中生长卵泡数量，在评判卵巢储备功能随龄变化方面具有更高的敏感性。本研究AMH与年龄的关系为y=-0.25x+11.59，预示着年龄每增长1岁，AMH降低约0.25ng/mL，其与最新1 590例20～55岁中国女性的大规模多中心研究结果近似[5]，提示了本研究结果的可靠性和一致性。既往研究表明，女性的生育力自32～37岁开始进入迅速下降阶段[6]。在我们的分组研究中也发现，AMH水平在25～35岁相对保持稳定，而超过35岁以后明显下降，于围绝经期前降至极低水平。这可能是因为当原始卵泡开始减少时，生长卵泡数量并不会立即下降，AMH水平的下降并不明显，而随着原始卵泡逐渐耗竭，其募集不足以保整生长卵泡的数量时，AMH即开始显著下降[2]。

月经周期前3天测得的bFSH是应用较为广泛的卵巢储备功能预测指标[7]。既往研究中已证实bFSH随年龄增长而升高[8]。本研究中，我们同样观察到血清bFSH水平与年龄之间的正相关性，其与年龄的相关公式为y=0.09x+4.39，意味着年龄每增长1岁，bFSH水平升高约0.09IU/L，这一结果接近于Cui等[9]对1896例20-47岁中国女性bFSH水平与年龄关系的研究结果(y=0.106x+3.885)。但bFSH与年龄相关性较AMH低，并且在25～39岁之间的差异并不显著。因FSH在卵泡早期受卵泡颗粒细胞分泌的雌激素与抑制素B的负调控，随着年龄增长，卵巢剩余卵泡数目减少，雌激素与抑制素B水平下降，二者对垂体的负反馈作用减弱，bFSH水平才得以升高。因此bFSH仅能够间接反映卵泡数量及卵巢储备功能，其随年龄的变化并不如AMH敏感。进一步研究显示，血清bFSH水平在卵巢功能降低达到一定程度才会出现明显升高，提示bFSH可能无法早期预测卵巢功能的降低，对于围绝经期前女性卵巢功能的预测价值有限。

3.3抗缪勒氏管激素与基础卵泡刺激素水平之间的关系

本研究显示，血清AMH水平与bFSH水平呈负相关，这一相关性在既往诸多大样本研究中已得到了证实[9]。AMH水平降低预示着卵泡数量的减少，此时雌激素与抑制素B水平逐渐下降，可负反馈上调FSH水平。新近研究发现，FSH也可能对AMH具有直接影响，应用促性腺激素释放激素类似物的健康女性，早期(<7天)出现FSH水平升高和AMH水平下降[10]。AMH与FSH之间的这一相关性有一定的临床意义，既往bFSH被用于预测女性促排卵反应已较为成熟，然而由于bFSH受到月经周期的限制及口服激素药物等因素的影响，其水平的检测有诸多限制。而AMH在月经周期中相对稳定，即使不同月经周期内测得的AMH值和bFSH值同样具有显著负相关性。因此，临床上可考虑利用月经周期任意时期AMH水平来预测bFSH水平。在本研究中，二者之间的回归方程bFSH=-0.43×AMH+8.86具有统计学意义，或可为进一步预测促排卵治疗中的卵巢反应提供有价值的信息。

相比bFSH，AMH与年龄相关性更高，随年龄增长，其水平下降幅度更大，能够早期反映卵巢功能随年龄的变化规律，是目前评价卵巢功能敏感性较高的血清学标志物。但其在预测卵巢反应性、受精卵结局等方面的作用是否优于bFSH仍有待进一步研究。而明确AMH与bFSH之间的关系，将对我们的临床工作具有重要意义。

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[专业责任编辑：吕淑兰]

Correlation of anti-Mullerian hormone and baseline follicle-stimulating hormone levels in women with regular menstruation

NING Ning1, ZHANG Jie1, WANG She-jiao1, WEI Chun-yan2, CHEN Qing2, HE Chang-wu1

(1.Department of Nuclear Medicine; 2. Department of Obstetrics and Gynecology,Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710004, China)

[Key words]anti-Mullerian hormone (AMH); baseline follicle stimulating hormone (bFSH); age; regular menstruation

[Abstract]Objective To explore the change of anti-Mullerian hormone (AMH) with age increasing and the relationship between AMH and baseline follicle stimulating hormone (bFSH) in women with regular menstruation. Methods Eighty-nine women with regular menstruation were selected as research objects, and they were divided into 5 groups according to age (group 1: 20-24 years old, group 2:25-29 years old, group 3:30-34 years, group 4:35-39 years old, group 5:40-44 years old). Serum AMH and bFSH levels were measured by totally automatic electrochemical luminescence analyzer. The change rule of AMH and bFSH with age increasing as well as their correlation was analyzed. Results The level of AMH was negatively correlated with age (r=-0.847,P<0.001), while bFSH was positively correlated with age (r=0.296,P=0.005). Except for group 2 and group 3 (P=0.091), there was significant difference among other groups in AMH (allP<0.001). But serum AMH level was negatively correlated with bFSH (r=-0.406,P<0.05). Conclusion The level of AMH in women with regular menstruation decreases gradually with age increasing. The correlation of AMH with age is better than that of bFSH. AMH level could predict the level of bFSH, which plays an important role in the evaluation of ovarian function.

[收稿日期]2016-02-18

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(No.31201118)

[作者简介]宁宁(1980-)，女，主治医师，硕士，主要从事内分泌与生殖健康研究。

[通信作者]王社教，主任医师。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.05.026

[中图分类号]R711.5

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5293(2016)05-0626-03