甾体类药物的研究现状与进展

摘 要：伴随着微生物转化技术的发展，甾体药物已经成为世界上销售额第二大的药物，仅次于抗生素类药物。本文从甾体激素、甾醇、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱等类别，对近年来甾体药物的研究现状与进展进行综述。

关键词：微生物转化；甾体药物；研究進展

自然界中甾体类化合物分布广泛，具有多种生理活性。至今为止，全球生产的甾体药物高达400多种，其包括甾体激素类、甾体生物碱、强心苷类、甾体皂苷类等[ 1 ]。近年来，随着甾体生物转化技术的不断发展，甾体药物被广泛应用于治疗风湿、心血管、胶原性疾病、淋巴性白血病、人体器官移植、抗肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、内分泌失调等疾病。据统计，2011年甾体激素药物销售额就已高于280亿美元，约占全球医药总销售额的6%，成为产量第二大类药物，仅次于抗生素[ 2 ]。本文主要对近年来国内外甾体药物的研究发展进行综述。

1 甾体激素类药物

甾体激素是一类重要的活性物质，能够维持生命、调节机体新陈代谢、促进性器官发育等。按其生理活性的不同分为三大类：蛋白同化激素、肾上腺皮质激素和性激素。目前，合成甾类激素的原料主要有胆甾醇、薯蓣皂甙元、剑麻皂甙元、澳洲茄次胺等[ 3 ]。

1.1 肾上腺皮质激素，各国药典收录的皮质激素类药物种类如下

美国药典1995年版49种，英国药典1993年版28种，日本1991年版24种，中国1995年版19种[ 4 ]。其中相对比较安全的糖皮质激素药物，也是临床应用较广的药物是。

目前，国内地塞米松是以皂素作为起始原料，通过化学合成和生物发酵过程制得，主要生产企业有浙江仙琚制药有限公司、上海华联药业有限公司和天津药业有限公司。

1.2 性激素有三种类型：雄激素、雌激素和孕激素

它负责第二性征和副生殖器官发育，是由性腺分泌。常用的雌激素有，主要用于妇女绝经后综合症的曲美孕酮和雌二醇，用于口服避孕药的乙炔雌二醇。

雄激素主要有睾酮（第一个天然雄性激素），最早由Butenandt等人1935年从雄仔牛的睾丸中提取得到，临床上主要用于治疗性机能不全所引起的疾病等[ 5 ]。

孕激素主要有：孕嗣，临床上多用于治疗黄体功能不全所引起的月经失调症、不孕症和先兆性流产症等。1934年黄体酮被研究者从孕妇的尿液中分离出来，它是一种天然的孕酮类孕激素，通过对其结构的修饰改造，可得到一系列该类化合物，比如甲羟孕酮、氯地孕酮等，都是目前最常用的口服避孕药。

1.3 蛋白同化激素是人工合成类固醇化合物

主要有17a-甲基去氧睾丸素、苯丙酸诺龙等[ 6 ]。临床上主要用在治疗严重负氮平衡，低蛋白血症，及消耗性的疾病等。

2 甾醇类药物

甾醇在自然界中存在最为广泛。国外对甾醇的研究开发很早，国内近十多年来也开始重视，随着微生物技术的发展和成熟，甾醇也将逐步成为合成皮质激素类药物的原料。例如，上海有机所使用甾醇合成的4-AD和ADD替代原料薯芋皂素，用于雄激素、雌激素、同化激素等的生产，具有一定的经济效益。

此外，从海洋生物中获得的多羟基甾醇类化合物具有抗肿瘤、抗病毒和抗菌活性。例如Shen J-H等人分离出的三种多羟基甾醇，具有较强的抗菌活性；曾陇梅等人得到三个C-19位含有羟基的多羟基甾醇，其中的一个具有抗炎作用，类似于地塞米松活性，另外两个对鼠类白血病细胞具有较强的细胞毒性[ 7 ]。

3 强心苷类药物

强心苷多来自于植物（紫花洋地黄和毛花洋地黄），临床上多用作强心剂，治疗慢性心功能不全和心律失常等。强心苷除了强心作用，还可通过多种方式产生抗癌的作用[ 8 ]。早在20世纪60年代，便已经有关于强心苷类物质治疗癌症的报道；之后，Stenkvist等人将洋地黄制剂用于乳腺癌患者，发现有明显抗肿瘤作用，且术后复发率较低[ 9 ]。在第二十一世纪初，美国FDA批准一些强心苷类药物作为抗肿瘤药物进行I、II期临床试验[ 10 ]。越来越多的临床和研究结果表明该类药物可能成为新型的抗肿瘤药物。

4 甾体皂苷类药物

大多数该类药物具有一定的生理活性，具有抗肿瘤、治疗心血管系统疾病、调免疫、抗生育等作用。甾体皂苷由甾体苷元和糖链连接组成，根据苷元结构的不同，主要分为三种（螺甾烷皂苷、呋甾烷皂苷和胆甾烷皂苷）。

日本科学家于19世纪90年代初，提取出一种胆甾烷类皂苷：OSW-I[ 11 ]，具有强抗癌活性，是阿霉素、紫杉醇等抗癌药物的数十倍。在上个世纪，Kawano等人[ 12 ]自白芦笋根中分离提取出甾体皂苷。此后报道的从芦笋中得到的甾体皂苷大概有27种。后来，人们从白芦笋中分离得到两种抗菌活性极强的新的甾体皂苷：AS-1和AS-2[ 13 ]。到目前为止，已经筛选出了许多甾体皂苷类化合物，它们具有独特生理活性，为甾体药物的发展打下很好的基础。

5 甾体生物碱

甾体生物碱属于生物碱，根据结构的不同可以分为胆甾烷类生物碱和异胆甾烷类生物碱，具有多种生物活性，包括降压作用、抗胆碱作用、抗肿瘤活性、抗幽门螺旋菌活性等。胆甾烷类生物碱多存在于茄科茄属植物和百合科植物，异胆甾烷类的生物碱主要存在于于百合科藜芦属和贝母属植物中。

统计数据显示，从藜芦属植物中已分离得100余种甾体生物碱[ 14 ]，应用于降血压、抗肿瘤等多种病症。其中环巴胺作为潜在的抗肿瘤药物，已引起国内外广泛关注。目前，国外Curis公司和Genentech公司已完成了环巴胺的Ⅰ期临床试验。

我国天然甾体资源丰富，生产规模、产品质量已接近世界先进水平，但技术水平仍有较大的提升空间。随着甾体生物转化技术的发展与成熟，我国甾体药物工业的前景必将十分广阔。

参考文献：

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[13] 張若洁，王鲁峰，徐永霞，徐晓云，潘思轶.芦笋中甾体皂苷结构和功能特性的研究进展[J].食品科学，2011，32（01）：291-296.

[14] 梁光义.藜芦属植物中生物碱的研究概况[J].药学学报，1984，4：309-320.

作者简介：

姚韧辉（1983-），女，硕士，讲师，研究方向为生物制药，近五年主持市级课题1项，参与市级课题一项，在国内外期刊发表论文3篇，参加编写专著、教材3部。