乌梅方对比单用西药治疗溃疡性结肠炎的Meta分析

孙英棉，曾思静，刘添文，吴祖春，莫传伟，徐　谦，武哲丽，陈新林

(1.广州中医药大学中药学院, 广东 广州　510006；2.广东省中医院消化内科,广东 广州　510120；3.广州中医药大学基础医学院，广东 广州　510006)

·综述·

乌梅方对比单用西药治疗溃疡性结肠炎的Meta分析

孙英棉1，曾思静1，刘添文2，吴祖春3，莫传伟3，徐谦3，武哲丽3，陈新林3

(1.广州中医药大学中药学院, 广东 广州510006；2.广东省中医院消化内科,广东 广州510120；3.广州中医药大学基础医学院，广东 广州510006)

[摘要]目的探讨单用乌梅方加减治疗溃疡性结肠炎的安全性和有效性。方法纳入乌梅方加减与单用西药治疗溃疡性结肠炎的随机对照试验，用Cochrane方法评价文献的质量；对疗效(临床疗效、复发率)和不良反应进行Meta分析。结果共纳入12篇随机对照试验文献，隐蔽、盲法和意向性分析等方面存在不足，均为低质量文献。与单用西药对比，乌梅方加减的临床疗效的RR值为1.17(95% CI为1.10～1.24)，差异有统计学意义(P<0.05)。两组复发率、不良反应发生率的差异均有统计学意义(P<0.05)，RR分别为0.19和0.22。漏斗图分析显示不存在发表偏倚。结论与单用西药对比，乌梅方治疗溃疡性结肠炎的临床疗效更好，复发率更低，且具有良好的安全性。本研究纳入文献的偏倚较多，需要高质量的随机对照试验支持。

[关键词]溃疡性结肠炎；乌梅方；Meta分析

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎性疾病，病变主要局限于大肠黏膜及黏膜下层。病变多位于乙状结肠和直肠；该病病程漫长，常反复发作。西医治疗UC的难度大，且愈后易复发，严重影响患者的健康。目前常用的治疗药物主要有免疫抑制剂、氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等，但部分患者疗效欠佳[1]。

中医将UC归于“痢疾”“肠澼”“泄泻”等范畴。乌梅方加减属于中医治疗UC的传统组方。笔者已经开展了乌梅方加减联用西药比较单用西药治疗UC的Meta分析[2]，研究发现乌梅方加减联用西药的疗效显著。为了进一步了解单用乌梅方加减的疗效，笔者开展了单用乌梅方加减对比单用西药治疗UC的Meta分析。

1研究方法

1.1检索策略以检索词“溃疡性结肠炎”(“ulcerative colitis”或“Fructus Mume”)、“乌梅”(“Wumei”)检索以下数据库：Pubmed/Medline、Web of Science、EMBASE、Allied and Complementary Medicine、Cochrane、中国期刊全文数据库、中国生物医学数据库和维普数据库。对摘要、标题进行检索，时间为数据库建库至2015年4月1日。

1.2文献纳入标准纳入单用乌梅方加减对比西药治疗UC的随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)或临床对照试验。纳入标准如下：①研究对象：临床诊断为UC，不限患者的病情轻重、中医辨证类型；②干预手段：实验组为乌梅方或乌梅方为主方的加减治疗，剂型和给药方法不限，对照组为单纯采用西药治疗。③方案设计：RCTs或临床对照试验；④结局指标：报道临床疗效或不良反应的文献。

1.3文献排除标准①克隆恩病、其他结肠炎、炎症性肠炎的文献；②不是采用乌梅方干预的文献；③两组中存在不同干预措施的文献；④动物实验类文献；⑤横断面研究、队列研究、病例对照研究、无对照的试验。

1.4结局指标结局指标包括临床疗效、复发率和不良反应。临床疗效是主要结局指标，包括1993年全国慢性非感染肠道疾病学术研讨会所制定的标准[3]、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的慢性非特异性UC诊断标准[4-6]，以及2000年全国炎症性肠病学术研讨会(成都)标准[7]。临床疗效分为临床痊愈、显效、有效及无效。临床痊愈：临床症状消失，肠镜等检查提示黏膜基本恢复正常，停药后无复发；显效：临床症状基本消失，肠镜等检查提示黏膜轻度炎性反应及部分假息肉形成，或黏膜充血水肿、糜烂、溃疡减轻2级以上；有效：临床症状好转，或结肠镜等检查提示黏膜病变有好转，充血水肿、糜烂、溃疡减轻1级以上；无效：临床症状和镜检等检查结果无改善。本研究将完全缓解、显效以及有效合并为有效。

1.5资料收集由两位研究者(孙英棉，曾思静)开展文献偏倚的评价，并收集以下资料：第一作者、发表日期、病例数(实验组/对照组)、治疗方法、疗程、结局指标和文献偏倚指标等。如遇分歧，由第3位研究人员(陈新林)协调解决。偏倚指标使用Cochrane协作网推荐的条目：随机方法，分配隐蔽，研究者、患者及结局评价者的盲法，数据的不完整，选择性报告结局指标、其他可能偏倚[8]。每个选项可评为“低风险”“高风险”“不确定”。所有条目都是“低风险”，整个文献才评为“低风险”，说明文献的质量高。

1.6统计学分析使用Revman 5.3软件对数据进行Meta分析。临床疗效、不良反应以及复发率都是二分类资料，合并效应量采用相对危险度(risk ratio, RR)表示，并给出95%置信区间(95% CI)，是否存在发表偏移使用漏斗图判断。

2结果

2.1纳入文献的一般情况共检索到文献495篇，按照纳入标准进行初筛，纳入文献297篇，全文阅读后再次排除不符合的文献后，最终纳入12篇文献[9-20]。12篇文献的实验组均为乌梅方加减，对照组为单用西药，所用西药分别是柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine,SASP；10个文献)、庆大霉素片(1个文献)、苯乙哌啶和硫唑嘌呤(1个文献)等。除1个研究两组疗程不相同[15]，其他11个研究中两组均具有相同的疗程。所有文献都报告了临床疗效，2个研究报告了不良反应[12,16]。还有部分文献报告了中医症状疗效，肠镜下肠黏膜病变情况，血清肿瘤坏死因子α的变化，肠镜组织炎症的改善情况。具体见表1。

2.2文献偏倚评价纳入的全部文献均采用了随机分组的方法，都评为“低风险”；其中3个研究列明随机方法[11,17,19]。1个研究提及盲法[16]，但该文献没有报告模拟药物，不能做到真正的盲法；所有研究均未提及分配隐藏的方法。因此所有文献的“双盲”“分配隐蔽”都评为“高风险”。8个研究提及资料的完整性和选择性报告的结局指标[9,11,12,14,15,18-20]，9个研究提及其他可能偏倚[10,11,14-20]，评为“低风险”，其余评为“高风险”。最后所有的文献都评为“高风险”。

2.3临床疗效和复发率12篇文献采用临床疗效作为评价指标，具有同质性，合并效应量RR=1.17，95% CI为[1.10，1.24],见图1。进行亚组分析，其中SASP类药物、其他西药(包括庆大霉素片、苯乙哌啶等)的合并效应量RR分别为1.17、1.16，都存在统计学意义(P<0.05)。2个研究报告了患者复发的情况，2个研究的复发率具有同质性(异质性检验χ2=0.75，P=0.39，I2=0%)。两组的复发率差异具有统计学意义(RR=0.19；95%CI为[0.08，0.43]；P<0.001)，见图2。

2.4安全性分析2个研究结果具有同质性(异质性检验χ2=0.94，P=0.33，I2=0%)。两组不良反应发生率的差异具有统计学意义(RR=0.22；95% CI为[0.06，0.82]；P<0.05)，见图3。

敏感性分析未发现明显差别，所得结论较为稳定、可靠。对纳入研究进行漏斗图分析，结果显示临床疗效的分布基本对称，基本在区间范围之内，说明不存在明显的发表偏倚。

3讨论

中医学认为，UC发病缘于脾虚，兼之湿热，病久则寒热虚实错杂[21]。乌梅方出自《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》篇，由乌梅、细辛、干姜、黄连、黄柏、人参、川椒、桂枝、附子、当归组成。乌梅方作为厥阴病的寒热错杂证的主方，具有辛开苦降、寒热并用，补泻兼施、气血两调的特点，正好针对UC的病机[22]。本研究通过搜索国内外常用数据库，对乌梅方加减对比单用西药的系统评价进行深入和全面的研究。

表1　纳入文献的一般情况

图1　乌梅方对比单用西药治疗UC的临床疗效的Meta分析结果

图2　乌梅方对比单用西药治疗UC的复发率的Meta分析结果

图3　乌梅方对比单用西药治疗UC的不良反应发生率的Meta分析结果

本研究最终纳入12个RCTs，结果表明乌梅方加减治疗UC的有效率是单用西药的1.17倍(RR=1.17)。现代药理研究也证实，乌梅方可减轻结肠损伤，改善大肠炎症状，改善患者的免疫功能，且对于黏膜修复的损害和腹泻、稀便、黏液脓血便、竖毛等临床症状均有较好的改善效果；乌梅方可升高大鼠淋巴细胞β-抑制蛋白2、β2肾上腺素受体的表达水平, 降低大鼠结肠黏膜中核因子-κB的水平, 起到了对免疫功能的调节和对结肠黏膜的保护作用[9,23-24]。复发率和不良反应的Meta分析结果表示，两组的复发率和不良反应发生率差异均存在统计学意义，乌梅方加减治疗UC的复发率是使用西药的0.19倍，不良反应的发生率是使用西药的0.22倍，复发率相对较小，临床疗效更好，不良反应发生率相对较小，其安全性更好。

本研究所纳入的RCTs存在较多偏倚。所有研究均未提及隐藏分组的方法和意向性分析。只有3个研究说明了随机方法[11,17,19]，1个研究提及盲法[17]。8个研究提及资料的完整性和选择性报告的结局指标，9个研究提及其他可能偏倚。低质量的研究严重影响结果的可靠性。今后研究者应该开展大样本、多中心、双盲随机对照试验，严格按照CONSORT的要求进行文献的报告，确保结果的准确性。

总之，单用乌梅方加减治疗UC有更好的临床疗效，能降低患者的复发率，且具有良好的安全性，适合临床的推广使用。但由于纳入文献的偏倚较多，特别是隐蔽和盲法等方面存在不足，需要高质量的大样本、多中心、双盲随机对照试验的支持。

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Clinical Efficacy of Wumei Prescription versus Western Medicine in Treatment of Ulcerative Colitis: A Meta-analysis

SUNYing-mian1,ZENGSi-jing1,LIUTian-wen2,WUZu-chun3,MOChuan-wei3,XUQian3,WUZhe-li3,CHENXin-lin3

(1.SchoolofChineseMateriaMedica,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510006,China; 2.DepartmentofGastroenterology,GuangdongProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510120,China; 3.SchoolofBasicMedicalSciences,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510006,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of modified Wumei (Fructus Pruni Mume) Prescription in the treatment of ulcerative colitis. MethodsThe randomized controlled trials (RCTs) of modified Wumei Prescription versus Western medicine for ulcerative colitis were included. The quality of RCTs was assessed using the Cochrane method. The included RCTs were subjected to meta-analysis to investigate the efficacy (clinical outcome and recurrence rate) and adverse events. ResultsA total of 12 RCTs were included in the analysis. The quality of included RCTs was low due to the deficiency in concealment, blind method, and intentional analysis. Compared with the Western medicine group, the modified Wumei Prescription group had a significantly better clinical outcome (risk ratio RR=1.17, 95% CI: 1.10-1.24, P<0.05). There were significant differences in recurrence rate and the incidence of adverse events between the two groups (RR=0.19 and 0.22, P<0.05). The funnel plots showed no publication bias.ConclusionCompared with Western medicine, modified Wumei Prescription has better clinical efficacy, a lower recurrence rate, and good safety in the treatment of ulcerative colitis. However, the conclusion needs to be supported by high-quality RCTs due to the bias of RCTs included in this meta-analysis.

[Key words]Ulcerative colitis; Wumei Prescription; Meta-analysis

基金项目：国家自然科学基金项目(81403296)；广州中医药大学“青年英才培养工程”资助项目(QNYC20140101)；广东省高等学校优秀青年教师项目(YQ2015041)

作者简介：孙英棉(1993-)，女，本科生

通讯作者：陈新林，chenxlsums@126.com

[中图分类号]R574.62[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.03.029

(收稿日期：2015-11-13；编辑：姚实林)