甲状腺癌同时合并乳腺小管癌1例及文献复习

钱晨+徐英杰+何俊+程大庆+姜柳霞

关键词 甲状腺癌 乳腺癌

中图分类号：R195.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2016）10-0015-03

Thyroid cancer together with breast tubular carcinoma ： a case report and literature review

QIAN Chen， XU Yingjie， HE Jun， CHENG Daqin， JIANG Liuxia

（Department of Surgery， Tongren Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200336， China）

KEY WORDS thyroid cancer； breast cancer

甲状腺癌和乳腺癌以女性发病多见，近10年来发病率都呈显著上升。本文报道1例同时发生甲状腺癌和乳腺癌患者，并综合文献进行讨论。

1 病历简介

患者女，42岁，体检发现右侧颈部肿块及左侧乳房肿块1周于2016年03月21日入院。查体：右侧颈前可扪及直径1.5 cm肿块，质地中等，无明显压痛，表面光滑，边界清楚，可随吞咽上下移动，颈部及锁骨上淋巴结未及肿大。双乳对称，左侧乳头无凹陷，无溢血、溢液现象，皮肤无桔皮样改变，左乳内下方可扪及直径1.5 cm肿块，质地偏硬，活动较差，无压痛，边界欠清晰，表面较欠光滑，与表面皮肤无黏连，双侧腋窝淋巴结未及肿大。辅助检查：入院后行甲状腺B超，提示甲状腺右叶实性结节（10 mm×6.9 mm）伴钙化，右叶下极腹侧结节（3.4 mm×4.2 mm），纵横比例大于1，建议细针穿刺活检（FNA）或超声造影；双侧颈部未见明显形态饱满的淋巴结。入院后的乳房多普勒超声提示左侧乳腺囊性结节（8 mm×9 mm），右侧乳腺实质性结节（10 mm×6 mm），双侧乳腺小叶增生，双侧腋窝未见明显形态饱满淋巴结。乳房X线提示右乳上方簇状钙化灶限结构扭曲，右侧乳腺纤维腺体结构紊乱，考虑腺病伴纤维腺瘤形成趋势，BI-RADS：3；左侧乳腺纤维腺体结构紊乱，考虑腺病；外上象限多发结节，考虑纤维腺瘤可能，BI-RADS：3（图1）。甲状腺CT提示双侧结节性甲状腺肿伴右侧腺瘤（图2）。入院诊断：①右侧甲状腺结节（癌）？②左乳肿块（纤维瘤）？患者入院后完善各项相关检查，并于2016年3月22日在气管内麻醉下行右甲状腺+峡部全切+右Ⅵ区淋巴结清扫术+左乳肿块区段切除术。术后激素水平检查：游离三碘甲状腺原氨酸Ⅲ为4.32 pmol/L，游离甲状腺素Ⅱ为23.54 pmol/L（↑），促甲状腺素为0.91 mU/ ml，三碘甲状腺原氨酸（T3）为1.42 nmol/L，甲状腺素（T4）为130.00 nmol/L，甲旁激素相关肽（PTH）为5.77 pmol/L。卵泡刺激素（FSH）为3.85 mU/ml，雌二醇（E2-6II）为64.00 pg/ml，孕酮（PRGE）为0.10 ng/ml，垂体泌乳素（PROL）为19.02 ng/ml，睾酮（TSTO）为1.12 nmol/ L，促黄体生成素（LH2）为3.47 mU/ml。术后取甲状腺组织4.5 cm×2.5 cm×1 cm行病理检查，切面见一结节，直径0.5 cm，灰白色，质硬，边界不清（图3）；诊断为右侧甲状腺乳头状癌（直径0.8 cm）伴慢性淋巴细胞性甲状腺炎。清扫右侧Ⅵ区淋巴结10枚，其中5枚为乳头状癌转移；酶联免疫法检测示HBME1-、TG+、CK19+和TPO-。术后取乳腺组织5 cm×3.5 cm×1.5 cm行病理检查，切面呈灰白灰黄色，结节状（图4）；诊断为左乳小管癌，周围乳腺病。酶联免疫法检测示HCK+、E-cadherin+、雌激素+、孕激素+、CerbB21+、KI67 10%、CK5/6-和P63-。最后诊断为右侧甲状腺乳头状癌，PT1aN1aM0（I期）；左乳小管癌，PT1NxM0，2周后追加第2次手术。

2 讨论

甲状腺癌是世界范围内发病率增速最快的肿瘤[1]。乳头状癌是最常见的甲状腺癌，在分化型甲状腺癌中占85%。甲状腺癌的发病具有性别及年龄差异，国际癌症中心2000年发布的数据显示，男女发病比例为1∶3，女性发病高峰年龄为45岁[2]。甲状腺癌的发病率在世界范围内均呈上升趋势，尤其在女性人群中更明显。乳腺小管癌又称分化好的癌或腺管癌，较少见，仅占浸润性癌的1%～2%，可发生在23～84岁的妇女，平均年龄为50岁，肿瘤一般生长缓慢，大多位于单侧乳腺外上象限。小管癌的预后较其他类型乳腺癌为佳。但甲状腺癌和乳腺癌原发癌同时发生较为少见。有关两种原发癌间的关联性，本文参考文献归纳如下。

2.1 乳腺与甲状腺激素受体调节

甲状腺和乳腺同是内分泌器官，也同样受下丘脑-垂体轴的激素调节，最早关于甲状腺与乳腺之间发病关系的研究始于19世纪，现在已有多项研究表明乳腺疾病与甲状腺疾病的发生确实存在某种关联，甲状腺中含有雌激素受体，因此甲状腺也受雌激素调节。有研究显示，先发生乳腺癌的患者，之后发生甲状腺癌的相对危险度（RR）为0.99，而先发生甲状腺癌的患者，再发生乳腺癌的RR为1.18。亦有研究发现先发生甲状腺癌者，再发生乳腺癌的可能性较正常人群增高。伴发机制研究证实，b-雌二醇可以刺激甲状腺癌细胞增殖，并与其使用时间和浓度相关，提示雌激素可能对甲状腺癌的发生和发展有影响。

多项研究发现，甲状腺、乳腺腺体中存在相互作用的激素受体通路。Shering等[3]在病例回顾性研究中发现，非毒性甲状腺肿（结节性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿等）在乳腺癌患者中的检出率是普通人群的2倍多。另外，乳腺癌患者的甲状腺体积也明显比正常人群大，说明可能雌激素对甲状腺癌细胞增殖具有一定的调节作用。Dinda等[4]在细胞系的研究中发现，T3能作用于雌激素受体，并能影响细胞的生长和增殖周期，而且发现T3对雌激素受体的作用与正常雌激素受体通路存在交叉，说明甲状腺组织与乳腺组织存在激素之间的相互作用。

一项关于激素受体的研究发现，分化型甲状腺癌组织中表达雌激素受体，证明甲状腺癌的发生、发展受到雌激素的调控，也就是甲状腺癌具有雌激素依赖性[5]。而乳腺癌发病时雌激素受体会产生变化，其表达水平会发生调整，细胞周期蛋白也会随之发生变化，进一步证明了乳腺和甲状腺中的任何一个器官发生病变都会影响到另一个器官。

2.2 乳腺癌与甲状腺癌的基因水平相关性

相关研究发现，乳腺癌的发生可能是由于一部分数量少却具有高度渗透能力的突变基因（如在BRCAl和BRCA2中）和大量变异的低外显率所导致。然而，细胞系在BRCAl和BRCA2的突变与一小部分其他罕见的变异仅能造成15%～20%的具有家族遗传性的乳腺癌，而在人群中由于这种变异所形成的乳腺癌则更少于5%。在全基因组范围内对乳腺癌易感基因的搜索已经在4号和2号染色体发现了显而易见的相关区域[6]，PALB2是编码BRCA2间相互作用蛋白的基因，同时也是导致范可尼贫血的原因之一，现已发现这个区域基因也是乳腺癌的易患基因[7]，但这并不是唯一发现的乳腺癌的易感基因，依然存在其他的易感基因[8]。

一项包括全基因组间癌症关联的文献显示，聚焦乳腺、甲状腺疾病相关位点的基因区域时，发现至少存在3个明显的甲状腺、乳腺癌易感的重叠区域。第1个位点在染色体8q24，与乳腺癌的关联已在很多研究中证实具有时限性。而在最近的甲状腺癌分析中都特别重视rs6983267G，说明目前所发现的这个相关联的位点是隐性表达模式。第2个关联位点位于染色体2q35，近来1个核苷酸多态性（SNP，rs966423）所导致的甲状腺癌易感因素已经确定，进而在接下来的研究中使用第2个SNP（rs6759952），以通过相互间的连锁打破这个区域的平衡[9]。这2个SNP都出现在DIRC3基因中，然而DIRC3基因的功能目前尚不明了，发现其存在可能与甲状腺激素水平有关[10]。有趣的是，经过4项独立研究证实的乳腺癌（SNP rsl3387042）只位于距离DIRC3下游不到250 kb的距离[11]，它们之间是否具有其他的相互作用关系，目前还无从知晓，但我们考虑，在相距如此之近的距离内，必然会存在基因靶点之间的相互作用和相互影响。

综上所述，本文患者因乳腺肿块进行乳腺B超和甲状腺B超检查时偶然发现甲状腺癌，手术确诊为同时患有甲状腺癌和乳腺癌。尽管对甲状腺癌与乳腺癌的关系已有一定研究，深入充分了解乳腺癌和甲状腺癌的共同危险因素有利于指导临床治疗。无论是患甲状腺癌还是乳腺癌，都应该密切关注个人以及家族性的内分泌疾病，而且要定期进行乳腺钼钯和B超筛查。做到早发现、早治疗。

参考文献

[1] Kilfoy BA， Zheng T， Holford TR， et al. International patterns and trends in thyroid cancer incidence， 1973-2002[J]. Cancer Causes Control， 2009， 20（5）： 525-531.

[2] Kleihues P， Cavenee WK. World Health Organization classification of tumours： pathology and genetics： tumours of the nervous system[M]. 2nd. Oxford： Oxford University Press， 2000： 1-253.

[3] Shering SG， Zbar AP， Moriarty M， et al. Thyroid disorders and breast cancer[J]. Eur J Cancer Prev， 1996， 5（6）： 504-506.

[4] Dinda S， Sanchez A， Moudgil V. Estrogen-like effects of thyroid hormone on theregulation of tumor suppressor proteins， p53 and retinoblastoma， in breast cancer cells[J]. Oncogene， 2002， 21（5）： 761-768.

[5] 程维刚， 殷德涛， 卢秀波， 等. 雌激素受体和细胞增殖周期调控蛋白Dl在分化型甲状腺癌中的表达及意义[J]. 中国癌症杂志， 2005， 15（2）： 123-125， 129.

[6] Nathanson KL， Wooster R， Weber BL. Breast cancer genetics：what we know and what we need[J]. Nat Med， 2001， 7（5）： 552-556.

[7] Smith P， McGuffog L， Easton DF， et al. A genome wide linkage search for breast cancer susceptibility genes[J]. Genes Chromosomes Cancer， 2006， 45（7）： 646-655.

[8] Rahman N， Seal S， Thompson D， et al. PALB2， which encodes a BRCA2-interacting protein， is a breast cancer susceptibility gene[J]. Nat Genet， 2007， 39（2）： l65-167.

[9] Jones AM， Howarth KM， Martin L， et al. Thyroid cancer susceptibility polymorphisms： confirmation of loci on chromosomes 9q22 and 14q13， validation of a recessive 8q24 locus and failure to replicate a locus on 5q24[J]. J Med Genet， 2012， 49（3）： 158-163.

[10] Kohler A， Chen B， Gemignani F， et al. Genome-wide association study on differentiated thyroid cancer[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2013， 98（10）： E1674-E1681.

[11] Fletcher O， Johnson N， Orr N， et al. Novel breast cancer susceptibility locus at 9q3 1.2： results of a genome—wide association study[J]. J Natl Cancer Inst， 2011， 103（5）： 425-435.