依托芬那酯凝胶治疗双膝骨性关节炎疗效观察

林长艺 邓 琼 黄雪艳 徐朝焰

依托芬那酯凝胶治疗双膝骨性关节炎疗效观察

林长艺 邓 琼 黄雪艳 徐朝焰

目的 评价依托芬那酯凝胶治疗膝骨性关节炎患者的疗效和安全性。方法 80例符合美国风湿病学院（ACR）膝骨性关节炎标准的患者纳入随机、塞来昔布对照组、双模拟研究，塞来昔布组200 mg/d，局部依托芬那酯凝胶外用3次/d，治疗4周。结果 经4周治疗后，治疗组的疗效指标[骨关节炎指数（62.4±13.9）、10米步行时间（9.1±0.9）、起立-行走计时测试（10.9±0.7）]均较治疗前明显改善（P＜0.05）。结论 应用依托芬那酯凝胶治疗膝骨性关节炎疗效与塞来昔布基本相当，而且依托芬那酯凝胶的作用更安全，无严重不良发生，安全性好。

膝骨性关节炎；依托芬那酯凝胶；疗效；安全性

骨性关节炎（OA）是一种关节软骨进行性消失，骨质过度增生，临床出现慢性关节疼痛等的常见风湿病，发病率随年龄的增长而增高，是导致老年人行动障碍的最常见原因之一。非甾体抗炎药（NSAIDs）是治疗这种疾病的主要药物之一，但这类药长期应用可引起严重的肾脏损害和胃十二指肠出血的风险，某些药物还具有破坏软骨作用[1]；近年来，有研究发现，外用止痛药双氯芬酸局部应用对骨性关节炎有一定治疗效果[2]。依托芬那酯凝胶亦属于外用止痛药，其在骨性关节炎中的止痛作用疗效如何尚无研究。因此，为观察依托芬那酯凝胶对膝OA的治疗效果，本研究采用随机、双盲对照方法，在国内观察了依托芬那酯凝胶治疗膝OA的安全性和疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 总共入组80例患者，对照组40例，治疗组40例，所有膝骨性关节炎患者均使用药物治疗4周。实验结束后均无人退出。故有记录相应的疗效及不良反应事件。将所有有效病例纳入ITT（in-tent-to-treat）人群进行疗效及安全性分析。对比入选时2组患者在一般情况(年龄、身高、性别、体质量)和基线特征(WOMAC、病程、TUG和10米步行时间)差异无统计学意义。见表1。

1.2 诊断标准 收集在福建省三明市第一医院风湿免疫科住院的膝骨性关节炎患者，均符合美国风湿病学会（Ameriean College of Rheumatology，ACR）1995年修订的膝OA分类标准，含临床和放射学标准[3]。排除银屑病关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎等风湿性疾病，同时排除有心、肝、肾严重病变及消化道溃疡、药物过敏史者。

表1 2组患者基线期一般情况和基线特征(ITT人群)（s）

表1 2组患者基线期一般情况和基线特征(ITT人群)（s）

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1.3 药品及给药方法 依托芬那酯凝胶（香港澳美制药厂，国药准字：HC 20120006）20 g/支。塞来昔布（美国辉瑞制药有限公司，国药准字：J 20140072）每粒200 mg。治疗组使用依托芬那酯凝胶均匀涂抹双膝关节，3次/d，对照组服用塞来昔布1粒(200 mg)，1次/d；在试验期间不能使用其他针对OA的药物。本研究为期5周（1周筛选期，4周治疗期）。

1.4 疗效观察 主要疗效参数：（1）骨关节炎指数WOMAC (Western Ontario and Macmaster Universities)[4]；（2）10 MV：10米步行时间（s）；（3）TUG：起立-行走计时测试(timed up and go test)。

1.5 安全评价 全部患者的临床症状、体征、血、大小便常规和肝肾功能检查均在试验期间及结束后1周内进行，并收集、记录用药过程中所发生的所有临床不良事件以及所采取的相应措施。

1.6 统计学方法 所有数据采用SPSS 13.0软件包进行分析，应用χ2检验分析治疗组及对照组的一般情况和基线情况对治疗效果的影响，对治疗组和对照组2组安全性、疗效进行分析，根据情况计量资料采用t验，计数资料采用χ2检验。统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 比较2组治疗4周后WOMAC、10 MV、TUG均优于治疗前（P＜0.05或P＜0.01)。见表2。

表2 治疗前后2组疗效指标变化的比较（ITT人群）（s）

表2 治疗前后2组疗效指标变化的比较（ITT人群）（s）

注：与治疗前相比，aP＜0.01,bP＜0.05

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2.2 2组治疗后与治疗前差值比较差异无统计学意义。见表3。

表3 2组治疗前与治疗后差值疗效比较（ITT人群）（s）

表3 2组治疗前与治疗后差值疗效比较（ITT人群）（s）

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2.3 安全性

2.3.1 实验室检查 用药期间，对照组有血白细胞下降、肝功能升高、血小板下降各1例，治疗组肝功能升高1例。所有患者均未经治疗，试验结束后复查，均恢复正常。

2.3.2 不良反应 治疗组出现用药部位关节周围皮肤出现皮疹伴瘙痒1例(2.5%)，延长用药间隔时间后症状均好转。对照组出现不良反应6例（12.5%），其中4例表现为腹痛、腹胀，给予抑酸、护胃等治疗后症状好转；1例表现为水肿；1例表现为恶心。经对症治疗及调整用药时间后，1例症状减轻，可继续服药，5例症状好转。比较2组不良反应发生率，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

非甾体抗炎药(NSAIDs)可以改善膝OA症状。但这些药物若长期内服有导致消化道溃疡、肾功能损害的风险存在。尤其对于OA高发的中老年人，使用这类药物引起消化道出血的风险更大。有的非甾体抗炎药还可增加OA患者心血管事件的危险[5]。而近些年来，外用非甾体类抗炎药的应用对于慢性疼痛的治疗越来越受到大家的一致认可[6]。外用非甾体类抗炎药直达患处、快速起效和具备较高的安全性，所以外用非甾体类抗炎药在国际上有较高的使用率[7]。

依托芬那酯凝胶属邻氨基苯甲酸的衍生物，是一种新型的皮肤外用的非甾体类抗炎药。在炎症过程的各个阶段均具有较强的作用，依托芬那酯凝胶不仅可以抑制前列腺素合成，还可以抑制组胺的释放，能够中和缓激肽和5-羟色胺，对于补体活动和透明质酸酶的释放具有较强的抑制作用[8]。

因为依托芬那酯凝胶具有亲水亲酯性，故易透皮吸收。有研究发现这类药物的透皮性远高于其他外用非甾体类药[9]。Matucci-cerinic M等[10]通过一项双盲对照研究发现，依托芬那酯凝胶剂对于腱鞘炎的炎性症状和疼痛具有较好的治疗作用。而且依托芬那酯凝胶治疗关节、肌肉疼痛不良反应少，安全性高。许凯等[11]通过依托芬那酯凝胶外用治疗375例急性痉挛性颈肩痛及腰痛患者后发现，对于具有潜在胃肠道风险的急性痉挛性颈肩腰痛患者，依托芬那酯凝胶与替扎尼定联合治疗可能具有较高的安全意义。

本研究表明，应用依托芬那酯凝胶治疗膝OA可以减轻患者的疼痛，其治疗效果与塞来昔布口服疗效相当，本研究发现，OA患者的关节功能活动亦有改善，依托芬那酯凝胶在关节局部的药物浓度明显提高，有针对性，比口服药更有利于减轻局部炎症和疼痛，而且有较好的安全性。所以，外用依托芬那酯凝胶治疗膝OA有效，为我们提供了一种新的药物选择。

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Objective To evaluate the efficacy and safety of etofenamate gel in patients with knee osteoarthritis (OA). Methods A total of 80 patients fulfilling the American College of Rheumatology criteria for knee OA were enrolled in this 4-week, randomized, double-dummy Celecoxibcontrolled trial. The etofenamate gel in this trial was external used only 3 times/day, and the dosage of Celecoxib was 200 mg/day. Results After 4 weeks of treatment, In-the intent-to-treat population, the primary criterion [Western Ontario and McMaster Universities OA index (WOMAC) (62.4±13.9), 10 m walk test (9.1±0.9), timed up and go test (10.9±0.7)] was significantly superior (P＜0.05). Conclusion Etofenamate gel has been shown to be as effective as Celecoxib in treating patients with knee OA, coupled with a carry-over effect. Etofenamate gel has a good safety profile, no severe adverse events has occurred.

Knee Osteoarthritis；Etofenamate gel；Efficacy；Safety

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.5.087

福建 365000 福建省三明市第一医院风湿免疫科 （林长艺 邓琼 黄雪艳 徐朝焰）