大剂量强阿片类药物副反应的临床观察

李绍毅 郭喜云 张永喜 牛国强

大剂量强阿片类药物副反应的临床观察

李绍毅 郭喜云 张永喜 牛国强

目的 观察大剂量强阿片类药物对重度疼痛的晚期癌痛患者的镇痛效果及不良反应。方法 通过对460例晚期癌痛患者根据疼痛评估和疼痛程度给予大剂量强阿片类药物(HDM≥300 mg／d)治疗。根据镇痛效果调整用药量。回顾性分析临床诊断、阿片类药物剂量、及不良反应。结果 镇痛显效率为100%。并连续随访记录用药后不良反应。观察无1例出现呼吸抑制及成瘾。结论 大剂量吗啡具有安全、镇痛效果稳定等优点，能提高患者的生活质量。

大剂量强阿片类药物；不良反应；临床观察

疼痛是癌症患者最常见和最难以忍受的症状之一，常比癌症引起的死亡更令人畏惧。25%～30%的癌症患者在诊断的同时就伴有疼痛，65%～85%的患者在疾病晚期出现过疼痛。尤其在肿瘤持续进展时出现各种有原发灶或转移灶产生并发症时尤为显著[1-2]。癌痛的治疗在晚期癌症的姑息治疗中占很重要的地位，且癌痛的治疗应贯穿整个癌症治疗中。在癌痛三阶梯治疗中，患者会用大剂量强阿片类药物(HDM≥300 mg/d)镇痛。但一些临床医生认为大剂量吗啡会不可避免带来严重的副反应。可能加速患者的死亡。通过临床观察大剂量强阿片类药物(HDM≥300 mg/ d)产生的副反应不影响患者生存时间。本研究探讨通过对剂量因素的认识，判断大剂量吗啡剂量在临床中应用的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选标准作者对2008年12月～2012年 10月在新乡医学院第三附属医院宁养院和肿瘤科服用大剂量强阿片类药物(HDM≥300 mg／d)的患者460例。所谓大剂量阿片类药物定义为口服吗啡量(或口服吗啡等效剂量)≥300 mg/d[3]。口服吗啡与其他阿片类药物的换算方法，芬太尼透皮贴与口服吗啡的等效关系。见表1[4-5]。对患者病历进行回顾性分析，收集相关资料。包括患者的一般情况、医学诊断、疼痛控制、缓释吗啡剂量、常规剂量外的补救剂量、联合止痛药的使用和辅助治疗。且每位患者服用的强阿片类药物(HDM≥300 mg／d)，其中男248例，女212例。年龄13～76岁。平均（44.0±1.7）岁。活动能力表(KPS评分Karnofsky)从开始接受大剂量开始评估。最高位70分，最低为20分。

1.2 原发肿瘤部位 肺癌最常见，其次是胰腺癌、直肠癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、食管癌、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌和其他。见表2。

1.3 诊断依据 其中全部患者病例经临床、影像和病理学检查确诊为晚期癌症。预计生存期不大于6月。并签麻醉药品、第一类精神药品使用同意知情书。使用管理使用同意知情书和同意无偿使用服务相关所有资料确认书。

表1 阿片类药物剂量等效关系换算

表2 肿瘤原发部位（n=460）

1.4 药物分类 盐酸吗啡缓释片、硫酸吗啡缓释片、盐酸吗啡片、盐酸羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴、剂量转换成吗啡时且每位患者服用的强阿片类药物(HDM≥300 mg／d)。

1.5 疼痛程度分级 采用数字评估法（numerical rating scale，NRS）结合口头叙述法和面部表情评估法为评判标准。疼痛程度：使用数字0～10级疼痛评价量表，0为无痛；1～3级为轻度疼痛，疼痛可以忍受，并能正常生活睡眠不受干扰；4～6级为中度疼痛，疼痛明显不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰；7～10级为重度疼痛，疼痛剧烈不能忍受，需要立刻镇痛，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经功能紊乱或被动体位。其中NRS=7的患者130例。NRS=8患者143例。NRS=9患者187例。口头叙述均为重度疼痛。

1.6 疼痛来源 其中肿瘤侵犯导致的疼痛为最多，其次为肿瘤诊断和治疗导致的疼痛及肿瘤相关性疼痛占，以及癌症无关疼痛。有些患者是合并多种疼痛原因。见表3。

表3 疼痛来源(可多选)

1.7 疼痛类型 伤害感受性疼痛占24.2%、神经病理性疼痛占75.8%。合并两种疼痛占93%。疼痛类型分为：躯体痛、内脏痛、神经痛、骨痛。其中内脏痛为最常见。有的患者合并两种以上疼痛。见表4。

表4 疼痛类型

1.8 给药方法 接受镇痛治疗的患者全部按照三阶梯镇痛原则，采用口服给药的方式用药。采用吗啡缓释剂型按时给药和即时吗啡按需给药的方法，控制重度癌痛。部分患者根据癌痛的性质、特征、采用辅助镇痛药物。对于高危副反应的提前给予预防药物。以增加患者依从性和副反应。采用电话回访、家庭探访病人的方法跟患者家属共同评估。评估镇痛效果、副反应和生活质量以及患者对镇痛的满意度。并连续记录镇痛效果和药物副反应。

1.9 症状分级 采用M.D安德森症状评估量表中文版（The Chinese version of the M.DAnderson Symptom Inventory，MDASI-C）进行症状分级评估。

2 结果

不良反应中以乏力的发生率最高，占96.3%。其次为便秘，一旦出现则需长期或间断服用通便药物伴随至始终。导致便秘的因素是多方面的。区分便秘的病因不仅有助于便秘的治疗，还会改善癌痛的治疗效果。口服阿片类止痛剂的患者需药物预防便秘。防治便秘药物的剂量也随止痛剂量增加而酌情增加。再者是恶心等消化道反应，对有恶心等消化道倾向的患者提前给予药物治疗。接受大剂量吗啡类药物时患者多已经耐受消化道反应。一旦出现，应按时给予止吐药。效果不满意可再联合另一类药物。联合治疗优于单方给药。该不良反应随着吗啡类用药时间的延长，患者可逐渐耐受。神经系统反应主要观察的指标为认知障碍和意识模糊作为主要的判断指标。其他的不良反应详见表5。所有服用大剂量强阿片类药物(HDM≥300 mg／d)无重大且致命的不良反应。另外，通过合理规范的用药，未出现呼吸抑制和成瘾性。

表5 各不良反应例数与发生率

3 讨论

阿片类药物是癌痛治疗的核心药物，但对其不良反应的过度担心和缺乏防治经验一直是影响癌痛治疗效果的重要因素。癌症疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，疼痛是一种主观的感受，严重损害肿瘤患者的生存质量。癌痛的治疗在晚期癌症的姑息治疗中占很重要的地位，也是提高患者生活质量的重要部分[6]。癌痛的治疗应该贯穿在整个癌症治疗之中，并且越早越好。在接受临终关怀的患者约9%需要应用大剂量的吗啡治疗，男性和年纪轻的患者更加需要大剂量吗啡治疗。部分患者在慢性癌痛三阶梯治疗中会被大剂量强阿片类药物(HDM＞299 mg／d)镇痛。疼痛本身是吗啡类药物的天然拮抗剂，也是吗啡呼吸抑制的天然拮抗剂[7]。阿片类药物使用过程中出现耐受现象以及毒副反应可以通过阿片类药物转化来解决。吗啡剂量有较强的临床安全范围。吗啡剂量与一些临床统计资料间存在着很强的相关性。没有观察到有意义的剂量限制性不良反应表明吗啡剂量有较强的临床安全范围。大剂量吗啡不影响患者生存时间，对剂量因素的认识将提高治疗和预测可能大剂量吗啡剂量的能力。大剂量吗啡具有安全、镇痛效果稳定等优点，大剂量吗啡跟中小剂量相比便秘和胃肠道反应低，神经系统反应高。在常规治疗基础上加用心理干预，可以使患者疼痛控制率更高[8]。大剂量阿片类药物用于国人癌痛患者是安全的，能使患者在生命的最后阶段免除痛苦折磨[9]。应用大剂量强阿片类药物(HDM＞299 mg／d)是缓解终末期患者癌痛有效且切实可行的办法。

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Objective The aim of this study is to assess the eff i ciency, safety and side effects in advanced cancer patients who have

the high doses of opioids. Methods 460 advanced cancer patients who have received opioids for analgesia at doses equivalent to 300 mg of oral morphine. With the adjustment of analgesic drugs based on the principles of pain, patients’ pain had adequately controlled, and drug side effects and follow-ups had been continuously recorded. Results Pain control rate is 100%, the incidence of constipation constitutes 63% in adverse events, followed by gastrointestinal reaction. No respiratory depression and addiction are founded. Conclusion High doses of opioids has the advantages of safety, stable analgesic effect, and it def i nitely can also improve the patient's quality of life.

High doses of opioids；Side effects；Clinical observation

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.1.003

河南 453003 河南省新乡医学院第三附属医院宁养院 （李绍毅 郭喜云 张永喜 牛国强）