糖尿病治疗药物的研究进展

舒成　肖志霞

【摘 要】糖尿病是世界范围最常见的流行病之一，已经成为继心血管、肿瘤之后的第三大严重威胁人类健康的非传染病。糖尿病有多种治疗方法，笔者对糖尿病的治疗药物的研究进展进行综述。

【关键词】糖尿病；药物；进展

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是世界范围最常见的流行病之一，已经成为继心血管、肿瘤之后的第三大严重威胁人类健康的非传染病。目前全球有1.5亿糖尿病患者，预计到2025年将增加至3亿[1]。其主要病因是胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低引起以糖代谢紊乱为主，继发脂肪、蛋白质、水、电解质代谢障碍[2，3]，可分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，又称Ⅰ型）和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，又称Ⅱ型）。本文对糖尿病治疗药物的应用现状及研究进展进行综述。

1 胰岛素和胰岛素类似物

1.1 胰岛素

当前糖尿病病人使用最广、最有效的药物之一，用于临床的胰岛素种类较多，大致可按材料、作用速度及纯度进行分类。速效产品方面的研究较多，其起效、达峰、作用持续时间均较常规人胰岛素短，，适用于餐前使用[4]。而创新的“灵活的胰岛素疗法”则通过睡前皮下注射长效制品达到、维持低水平基础胰岛素。目前，研究人员在开发新型胰岛素的领域中寻找更便捷的给药系统，以改变胰岛素传统皮下注射的给药方式，如植入式胰岛素泵、吸入型胰岛素、口服微囊等[5]。此外，还利用生物遗传工程技术，通过DNA转录。制造具有葡萄糖感受能力以及胰岛素分泌功能的细胞。

1.2 胰岛素类似物

胰岛素类似物可模拟正常胰岛素的分泌，且结构相似。20世纪90年代末，在对人胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰（①利用基因工程技术，改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合；②改变等电点；③增加六聚体强度；④以钴离子替代锌离子；⑤在分子中增加脂肪酸链，加大如白蛋白的结合），均有可能改变其理化和生物学特征，从而研制出更适合人体生理需要的胰岛素类似物。目前。临床上常用的有两种：一种赖脯胰岛素，是用基因工程技术将人胰岛素B28和B29位氨基酸互换；另一种是门冬氨酸（商品名：诺和灵），则是通过基因工程技术将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。

2 促胰岛素分泌的药物

2.1 磺酰脲类药物

此类药物的作用机制为作用与胰岛β细胞膜上的磺脲受体，后者与ATP依赖钾通道相连并与葡萄糖代谢产生的ATP起作用，促进钾通道关闭，抑制钾离子内流，从而促进β细胞释放胰岛素，但不增加胰岛素的合成。因此，只适用于胰岛β细胞功能尚未完全丧失的患者。临床使用主要为第二代磺酰脲类包括格列本脲（优降糖）、格列齐特（达美康）、格列吡嗪（美吡达）、格列喹酮（糖适平）、格列波平（克糖利）等，不仅以其更强的降糖作用，而且以各自特殊的优越性占领市场。第三代产品格列美脲在促进β细胞分泌胰岛素的同时，还能增加胰岛素的敏感性。大部分磺酰脲类药物都经肾脏排泄，格列本脲和格列齐特近一半在肝脏中降解，且格列本脲的代谢产物具有降糖活性，故肝肾功能不全的糖尿病患者应慎用格列本脲和格列齐特。格列喹酮大部分经肝脏代谢，故适用于肾功能不全的患者。磺酰脲类药物适用于经饮食和运动疗法仍不能控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者，开始治疗时宜小剂量给药，缓慢增加剂量，尽可能用有效而小剂量的维持量。在治疗中有低血糖的高危险性[6]。因此，不能同时使用两种以上磺酰脲类药物。

2.2 非磺酰脲类胰岛素促泌剂

此类药物又称餐时血糖调节剂（PGR）。本品与磺酰脲类药物不同，但同为胰岛素促泌剂[7]。PGR与β细胞膜上的较小分子量的受体结合，结合与解离快速灵活，促使依赖的钾通道迅速去极化和复极化，因而胰岛素释放快速而短暂，有助于恢复β细胞的早期分泌功能。从而抑制餐后胰升血糖素的释放及由此引起的内源性的餐后高血糖，使餐时及整体血糖获得更好的控制。同时减轻胰岛β细胞负荷，避免慢性高胰岛素血症及其引起的不良反应。本品与磺酰脲类药物相比，具有下列优点：能模拟人胰岛素的生理分泌模式；抑制餐后FFA水平。有利于改善β细胞脂毒性；避免磺酰脲类药物导致的持续性高胰岛素症及由此引起的低血糖、体重增加；依从性好（进餐吃药，不进餐不吃药）；基本无肝、肾毒性，使用安全。目前有苯甲酸类（瑞格列奈）、氨基酸类（那格列奈）、苯丙酸类（Mitiglinide）等[8，9]。

2.3 胰升血糖素样肽1（Glucagon like peptide 1，GLP-1）

是一种肠促胰岛素，主要由L细胞分泌，L细胞是一种神经内分泌细胞，主要分布于空肠、回肠及盲肠。GLP-1在体内迅速被二肽基酶IV（Dipeptidyl pepfidase IV，DDP-IV）降解。GLP-1具有促进胰岛素释放、延缓胃排空、降低胰升血糖素和降低食欲等生理作用[10]，为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。它在降低血糖的同时不会增加体重，且可能在促进胰岛细胞增殖和改善胰岛素敏感性方面发挥作用。常见的副作用为胃肠道症状（ 如恶心、呕吐等），主要见于初始治疗时，症状可随治疗时间延长逐渐减轻[11]。

3 胰岛素增敏剂

3.1 双胍类降糖药物

该类药物主要通过抑制肠壁细胞吸收葡萄糖，促进外周组织无氧糖酵解，促进胰岛素与胰岛素受体结合增加对葡萄糖的摄取和利用，降低血浆中胰高血糖素水平，并不通过刺激β细胞使胰岛素分泌增加，故有利于缓解高胰岛素血症。二甲双胍（Diformin，甲福明）是临床应用最广的双胍类药物，降糖作用比磺酰脲类的格列本脲和格列吡嗪弱，但无低血糖反应，对肥胖患者均有效，是2型糖尿病肥胖患者的首选药，该类药大剂量可引起消化道反应，在肺、肝、肾有病变的患者易致乳酸性酸中毒，对于感染及妊娠患者应忌用[12，13]。

3.2 噻唑烷二酮类药物

20世纪80年代初，一些学者在研究降血脂药物时发现，具有噻唑烷二酮结构的化合物能明显增加靶组织对胰岛素的敏感性，对胰岛素抵抗状态有特殊功效。噻唑烷二酮类衍生物通过激活过氧化物酶扩增剂激活因子（PPAR），增加葡萄糖转运载体GLUT的表达，促进葡萄糖转运，使胰岛素刺激的葡萄糖吸收增加；也可抑制胰岛素依赖的肝脏葡萄糖的输出；此外，噻唑烷二酮类还能够降低实验动物的甘油三酯和游离脂肪酸水平，并可改善胰岛素对葡萄糖代谢的抵抗作用。应用该类药物治疗后2～3周，有些患者对胰岛素的需求减少，有些甚至停用了胰岛素。临床研究证实，噻唑烷二酮可以为I型糖尿病合并心血管疾病的患者提供有效的保护作用，因为它可以改善脂肪代谢异常和降低血压、降低糖化血红蛋白（HbAlc）、减少胰岛素的分泌，并有保护G细胞、改善免疫应答的作用。目前已上市的胰岛素增敏剂有日本武田公司的吡格列酮，美国史克公司的马来酸罗格列酮（Rosiglitazone maleate）。

4 抑制葡萄糖吸收的药物

α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（Acarbose）是20世纪70年代由细菌中提取出来的葡萄糖苷酶抑制物，主要作用是抑制小肠粘膜刷状缘的m葡萄糖苷酶，从而延缓葡萄糖和果糖的吸收。降低餐后血糖高峰，降低对注射用胰岛素的需求。此外，它们还可降低糖尿病和高脂血症动物模型的胆固醇和游离脂肪酸，降低正常人及糖尿病患者的血胆固醇、甘油三酯水平，对脂肪、水、氨、铁、铬的代谢起促进作用，但不影响钙、镁、磷、锌或铜的代谢。临床试验结果显示，阿卡波糖可以降低糖化血红蛋白（HbAlc）的水平，是2型糖尿病合并肾功能受损患者的首选药物[l4]。米格列醇（Miglitol）来源于1-脱氧吉瑞霉（1-deoxynojirimycin），在结构上类似于葡萄糖，其药理作用及副反应与阿卡波糖相似，但吸收更完全。米格列醇能有效降低1型糖尿病患者的血糖。

5 糖异生抑制剂

糖异生增强是由于胰岛素不足、胰升血糖素过多、底物供给充足、肝脏酶活性改变及长链脂肪酸氧化增强所致，是引起高血糖的一个主要因素。此类药物主要是抑制长链脂肪酸的氧化，从而抑制糖异生，增强葡萄糖的氧化，具有明显的降糖作用，并有一定程度降低血脂及抗酮血症的作用。在糖尿病动物和患者中短期应用，具有降低血糖和减轻酮血症的作用[15]。

当前，糖尿病患者不论选用何种抗糖尿病药，饮食控制仍是治疗糖尿病的基础。糖尿病患者在选用药物时，要结合患者病程，综合考虑用药的安全、有效、经济和依从性，达到糖尿病的个体化治疗。随着糖尿病发病机制的深入研究以及药理学技术的不断发展，新的针对确切靶点的抗糖尿病药不断被研制出来，糖尿病的防治一定会有新的突破。

【参考文献】

[1]Federation International Diabetes， IDF Diabetes Atlas[M]. 6th ed.2013： Brussels， Belgium： International Diabetes Federation.

[2]Maric C，Hall JE. Obesity，metabolic syndrome and diabetic nephropathy[J].Contrib Nephrol，2011，170（1）：28-35.

[3]Selvin E，Ning Y，Steffes MW，et al. Glycated hemoglobin and the risk of kidney disease and retinopathy in adults with and without diabetes[J]. Diabetes，2011， 60（1）：298-305.

[4]岳建美，井庆平.优泌乐50与优泌乐25治疗Ⅱ型糖尿病疗效观察[J].山东医药，2012，52（1）：93-94.

[5]张强，丁继军，叶国庆，等.口服胰岛素毫微球的体外释药及对糖尿病大鼠的降血糖作用[J].药学学报，1998，33（2）：152-156.

[6]成林.非胰岛素依赖型糖尿病的药物治疗[J].广东药学，2001，11（1）：10-11.

[7]Vreges B.The impact of prandial glucose regulation in practice[J].Diabetes NutrMetab，2002，15（suppl 6）：28-32.

[8]刘璐，曾姣娥.瑞格列奈对新诊断Ⅱ型糖尿病患者胰腺β细胞功能的影响[J].实用医学杂志，2012，28（7）：1162-1164.

[9]段保良，高张恩.瑞格列奈与格列吡嗪治疗老年人初发2 型糖尿病临床比较[J].中国基层医药，2013，20（8）：1240-1241.

[10]Panchapakesan U，Mather A ，Pollock C. Role of GLP-1 and DPP-4 in diabetic nephropathy and cardiovascular disease[J].Clin Sci （ Lond） ，2013，124（1）：17.

[11]Riddle Matthew C， Pfeffer M A. The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome—The Results of ELIXA. American Diabetse Association 75th Scientific Sessions[R]. 2015： Boston， MA.

[12]杨历新，米娜，王叶，等.二甲双胍在高海拔地区糖尿病治疗中的安全性研究[J].中华内分泌代谢杂志，2010，26（10）：865-867.

[13]严婷，杨锐，余丹峰，等.吡格列酮二甲双胍片或二甲双胍治疗对2型糖尿病患者的多种脂肪细胞因子的影响[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29（6）：509-511.

[14]廖庆斌.甘精胰岛素与阿卡波糖片联合治疗老年糖尿病50 例临床观察[J].重庆医学，2012，41（5）：477-478.

[15]方国战.糖尿病临床药物治疗的进展[J].当代医学，2014，20（19）：10-11.

[责任编辑：汤静]