慢性肝病患者血清瘦素水平的变化及临床意义

杨志花 申凤俊 黄会芳

慢性肝病患者血清瘦素水平的变化及临床意义

杨志花 申凤俊 黄会芳

目的 研究慢性肝病患者血清瘦素(leptin)水平的变化，探讨其在肝纤维化发病过程中的意义。方法 20例慢性乙型肝炎和60例肝硬化患者（根据Child-Pugh分级分为3组，各20例)，采用ELISA法测定血清中瘦素的水平；全自动生化分析仪测定肝功能。20名健康人为对照组。结果 慢性乙型肝炎组血清瘦素水平（3.80±0.85）μg/L明显高于正常对照组(3.09±0.76)μg/L（P＜0.05）；肝硬化组血清leptin水平（6.39±1.23）μg/L明显高于慢性乙肝组(3.80±0.85)μg/L（P＜0.01)；肝硬化患者Child-Pugh A级至C级组血清leptin水平逐渐升高，A级与C级组相比较，血清leptin水平差异有统计学意义(P＜0.01)。结论 随着慢性肝病患者的病情程度加重，血清瘦素水平逐渐增加，其水平对慢性肝病患者的病情评估具有指导意义。

慢性肝病；瘦素；肝纤维化

瘦素（leptin）是由脂肪细胞分泌的一种多肽类激素，由肥胖基因编码，于1994年由Zhang等发现[1]。它主要作用于下丘脑摄食和饱感中枢的瘦素受体，直接引起食欲减低，增加能量消耗，产热增加。研究表明，瘦素不仅能够调节体内能量代谢和脂肪沉积，瘦素还作用于神经、心、肺、肾、肝、胃和胰岛细胞，具有广泛的生物学作用，而且可能与慢性肝病的发生发展密切相关[2]。近年来关于脂肪细胞因子，如瘦素在肝纤维化、肝硬化的发生发展中的作用及意义成为研究的热点。本实验旨在观察慢性肝病患者瘦素与慢性肝病发展进程的关系，及其与肝功能Child-Pugh评分的相关性，有望对临床肝纤维化的诊治提供实验依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取山西医科大学第一临床医学院2014年6月～2015年1月收治的20例慢性肝炎患者，诊断均符合慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准[3]。年龄24～65岁，平均年龄(40.8±5.7)岁,体重指数（BMI）(23.24±3.4)kg／m2。60例肝硬化患者均为同期本院住院患者，年龄24～75岁，平均年龄(45.8±8.7)岁,体重指数(22.70±3.6)kg／m2,排除合并其他肝炎病毒感染、高血压、糖尿病、心脏病、肾、肺等疾病。对照组20名，男12名，女8名，年龄32～66岁，平均年龄(41.2±3.2)岁,体重指数(23.40±3.2)kg／m2，均为健康者且无肝功能损害，肝炎病毒标志为阴性。各组间性别、年龄和BMI比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 受试者于清晨抽取静脉血5mL，低温分离血清。放置在-80℃冰箱内保存，待标本收集完毕，所有标本统一测定。采用酶联免疫吸附法测定(ELISA),均严格按照说明书操作（武汉伊莱瑞特生物科技有限公司)；采用全自动生化分析仪测定肝功能。

1.3 统计学方法 用SPSSl9.0软件分析。计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，相关性研究采用Spearman相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组瘦素水平比较 与对照组相比，慢性乙型肝炎组和肝硬化组血清瘦素水平明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；与慢性乙型肝炎组相比，肝硬化组瘦素水平进一步增加，差异有统计学意义（P＜0.01)。见表1。

表1 3组瘦素水平比较（x±s）

2.2 不同Child-Pugh分级肝硬化患者瘦素水平比较Child-PughA级至C级组血清leptin水平逐渐升高;Child-Pugh C级患者血清瘦素水平与Child-Pugh A级和B级患者比较差异有统计学意义（P＜0.05)；Child-Pugh B级患者血清瘦素水平高于Child-Pugh A级患者,但差异无统计学意义。见表2。

表2 肝硬化不同分期leptin水平的比较（x±s）

2.3 相关性分析 肝硬化患者Child-Pugh评分与血清瘦素水平关系的分析，采用Spearman相关分析，结果瘦素与Child-Pugh评分呈正相关（r=0.512，P＜0.01)。

3 讨论

肝纤维化是各种原因所致的慢性肝损伤的代偿修复反应，表现为肝内纤维组织增生与沉积，是慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段。近年来研究发现，瘦素与肝纤维化有密切关系,瘦素是调节机体内分泌和能量代谢的重要脂肪源性多肽类激素，具有细胞因子的特性，通过与相应受体Ob-R结合，作用于中枢和外周的多个位点，对机体诸多生理系统和代谢通路都有重要影响。正常情况下，肝脏并不产生瘦素，肝纤维化时，活化的肝星状细胞可产生瘦素[4]。瘦素促进肝纤维化可能的细胞及分子机制:一种观点认为是瘦素直接作用于肝星状细胞并激活下游信号途径导致ECM沉积;另一种观点认为是由于枯否细胞(KC)及窦内皮细胞(SEC)表面存在功能性瘦素受体，瘦素刺激这些细胞释放促纤维化因子转换生长因子-1，后者再激活肝星状细胞[5]。

动物实验发现，瘦素具有促肝纤维化作用。经CC14诱导肝损伤的先天缺乏瘦素的ob基因敲除（ob/ob)小鼠没有发展为肝纤维化，也未检测到I型胶原表达增加；但给小鼠注射外源性瘦素使其恢复到生理水平后，ob/ob小鼠则发生了明显的肝纤维化[6]。在硫代乙酰胺（TAA)诱导的小鼠肝纤维化模型中，瘦素拮抗剂竞争性抑制瘦素的作用后，肝纤维化程度得到明显减轻[7]。这表明无论是代谢性或者中毒性慢性肝损伤，瘦素均是促进肝纤维化发生的重要因素。近年来有关慢性肝病患者血清瘦素水平变化的研究日益增多，但瘦素与慢性肝病的关系仍存在一定争议。不同病因所致的肝纤维化血清瘦素水平均升高[8-10]。

本研究结果表明，慢性乙肝组和肝硬化组血清瘦素水平高于对照组（P＜0.05),与慢性乙型肝炎组相比，肝硬化组血清瘦素水平进一步增加，差异有统计学意义（P＜0.01),与国内外文献报道一致[11-12]，慢性肝病患者血清瘦素水平的升高可能为脂肪组织的产生和肝代谢水平不平衡所致；肝硬化患者血清瘦素水平随着肝功能加重逐渐升高；结果与Bolukbas[12]研究结果相一致。慢性肝病患者血清瘦素水平随着病情加重逐渐升高，其机制可能为:（1）瘦素具有减少食物摄入和增加能量代谢的作用，多数肝硬化患者存在厌食和营养不良，机体为适应摄入减少和营养缺乏，血清瘦素水平呈升高趋势；（2）TNF-α、TGF-β1、IL-6等炎性因子分泌增加，这些炎性因子作用于脂肪细胞使瘦素分泌增多[13]；（3）慢性肝病时某些因素如细胞因子和性激素等水平增高，促使脂肪组织释放瘦素增加，使肝硬化患者血清瘦素水平明显上升；（4）肾脏清除率下降:肝硬化时患者常伴有肾功能损害、肾小球滤过率降低，肾脏对瘦素的清除减少，血清瘦素水平升高[14]；（5）高胰岛素血症的作用:肝硬化患者可能存在高胰岛素血症和肝功能恶化，导致肝细胞合成糖原的能力降低，脂肪细胞基因表达调控机制异常，刺激脂肪细胞合成和分泌瘦素[15]。并进行Child-pugh肝功能评分与瘦素水平的相关性分析，结果显示二者存在明显正相关（r=0.512，P＜0.01),提示血清瘦素水平可能与慢性肝病的严重程度有关，血清瘦素水平可能作为评价慢性肝病患者肝功能储备情况的参考指标。因此，在慢性肝病的病情发生发展过程中，动态测定患者血清瘦素水平将有利于临床监视患者病情，有可能作为辅助评价慢性肝病病情的参考指标，使慢性肝病患者早期得到及时的诊断，同时给予抗纤维化治疗，阻止向肝硬化方向发展。

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Objective To study the signifi cance in the progress of fi brosis,through exploring change of leptin,in patients with chronic liver disease. Methods Chronic hepatitis B(n=20),and cirrhosis group(n=60);the patients with cirrhosis were further divided into three groups according to individual Child-Pugh score. The levels of leptin in serum sample of patients were measured by ELSIA; liver function was detected by automatic biochemistry analyzer.20 cases of healthy controls. Results The level of leptin in CHB were higher than the control group[(3.80±0.85)μg/L vs (3.09±0.76)μg/L](P＜0.05); serum leptin level in cirrhosis groups were higher than the CHB group[(6.39±1.23)μg/L vs (3.80±0.85)μg/L] (P＜0.01); The level of leptin in cirrhosis gradually elevated from Child-Pugh A group to C group.The level of leptin in Child-Pugh A group had signifi cant difference with C group(P＜0.01). Conclusion The level of leptin increase signifi cantly with the progress of chronic liver disease,the level have the guiding signifi cance in evaluation of severity of cirrhosis.

Chronic liver disease; Leptin; Hepatic fi brosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.4.054

山西 030001 山西医科大学第一临床医学院消化科（杨志花 申凤俊 黄会芳）

申凤俊 E-mail：919016603@qq.com