阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者肾脏早期损害的观察

朱宏霞 姜书宁 王媛

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者肾脏早期损害的观察

朱宏霞1姜书宁2王媛2

目的:研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)造成的肾脏早期损害。方法:选择OSAS患者180例，健康对照组60例，均行多导睡眠监测仪(PSG)检查，根据呼吸暂停低通气指数(AHI)和夜间最低脉搏血氧饱和度(LSpO2)的变化分为轻、中、重度三组，检测血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清胱抑素C(sCys C)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)、尿β2微球蛋白(uβ2-MG)、尿胱抑素C(uCys C)、尿肾损伤分子(uKIM-1)的水平，比较各组之间的差异。另外，从中、重度组中各随机抽取30例患者进行持续正压通气(CPAP)治疗，1个月后复查相关指标并比较治疗前、后的变化。结果:OSAS各亚组的BUN、SCr、肾小球滤过率(GFR)水平较健康对照组无明显差异，但重度OSAS组的sCys C水平较健康对照组、轻度组及中度组存在统计学差异。OSAS各亚组的UACR、uβ2-MG、uCys C及uKIM-1水平均较对照组明显升高，各组间的uCys C及uKIM-1水平亦存在统计学差异。重度组UACR、uβ2-MG水平明显高于轻、中度组，但轻、中度组之间UACR、uβ2-MG水平无统计学差异。OSAS患者AHI与uCys C及uKIM-1水平存在显著相关性。中、重度OSAS患者CPAP治疗前后AHI、LSpO2、sCys C、UACR、uβ2-MG、uCys C及uKIM-1水平存在统计学差异，BUN、SCr、GFR水平无统计学差异。结论:OSAS患者早期肾功能损伤以肾小管损伤为主，UACR、uβ2-MG、uCys C、uKIM-1及sCys C的变化早于BUN、SCr、GFR水平的变化，其中以uCys C及uKIM-1最为敏感，可作为评估OSAS早期肾脏损害的标志物。CPAP治疗可明显改善OSAS肾脏损害。

睡眠呼吸暂停综合征肾脏损害肺通气

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是指每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作超过30次，或呼吸暂停通气指数(AHI)≥5次/h的临床病理生理综合征，是临床最常见的慢性睡眠障碍性疾病，也是近年来呼吸疾病临床和研究的热点领域之一［1］。研究显示，OSAS可导致高血压、心律失常、糖代谢紊乱、脂质代谢异常、肝肾功能损害及脑血管疾病等多种并发症［2］。但目前关于OSAS与早期肾脏损害的研究相对较少，故本研究旨在探讨OSAS对早期肾脏损害的影响，为充分认识OSAS，预防早期肾脏损害提供有力的依据。

对象和方法

研究对象选取2010年8月至2013年8月期间大连医科大学附属第二医院呼吸内科、耳鼻喉科住院患者及体检中心体检者，经多导睡眠监测仪(PSG)检测，确诊为OSAS患者180例(均为首次确诊患者)，其中男性99例、女性81例;健康对照组60例，其中男性32例、女性28例。根据AHI和夜间最低脉搏血氧饱和度(LSpO2)的变化，将OSAS患者分为轻、中、重度三组，分组标准:AHI 5～15次/h为轻度组，16～30次/h为中度组，＞30次/h为重度组［1］。从中、重度患者中各随机抽取30例行持续正压通气(CPAP)治疗1个月。OSAS组及对照组均已排除原发性高血压病、糖尿病、慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎等器质性疾病。妊娠、哺乳期及服避孕药的女性排除在本研究之外。所有受试者均签署知情同意书。

方法

生化指标受试者治疗前及CPAP治疗周期结束后第1日清晨空腹(禁食12h、禁饮8h)抽取静脉血，1h内离心分离上清测定空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbAlC)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血尿酸(sUA)、血红蛋白(Hb)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清胱抑素C(sCys C)。清晨空腹(禁食12h、禁饮8h)清洁中段尿样，1h内送检测定微量白蛋白/尿肌酐(UACR)。其余尿样1h内离心，取上清－40.0℃冻存，3个月内测定尿β2微球蛋白(uβ2-MG)、尿胱抑素C(uCys C)、尿肾损伤分子(uKIM-1)(ELISA法，中国优尔生公司)。

体质量指数(BMI)固定专人采用同一测量工具测量身高、体质量，并计算BMI(kg/m2)=体质量(kg)/身高2(m2)。

肾小球滤过率(GFR)根据简化MDRD公式及CKD-EPI公式计算。

简化MDRD公式:GFR［ml/(min·1.73 m2)］=186.3×［SCr(g/L)］－1.154×［年龄(岁)］－0.203× 0.742(女性)。

CKD-EPI公式女性:SCr≤0.7 mg/dl，GFR［ml/(min·1.73 m2)］=144×［SCr(mg/dl)/ 0.7］－0.329×［0.993］年龄;SCr＞0.7 mg/dl，GFR［ml/ (min·1.73 m2)］=144×［SCr(mg/dl)/0.7］－1.209×［0.993］年龄。

男性:SCr≤0.9 mg/dl，GFR［ml/(min·1.73 m2)］=141×［SCr(mg/dl)/0.9］－0.411×［0.993］年龄; SCr＞0.9 mg/dl，GFR［ml/(min·1.73m2］=141×［SCr (mg/dl)/0.9］－1.209×［0.993］年龄。

PSG监测采用澳大利亚Res Med Sulivan Auto Set System睡眠监测系统进行夜间＞7h的连续睡眠监测。监测当天不饮酒、喝茶、吸烟及服用影响睡眠的药物。

CPAP治疗CPAP呼吸机采用美国伟康公司的BIPAP S/D-T型鼻罩呼吸机。工作模式CPAP，呼吸机压力的可调范围4～20 cmH2O(1mmH2O: 0.098 kPa)。

统计学处理所有数据采用SPSS 17.0统计软件包进行分析。计量资料采用均数±标准差表示，组内治疗前后比较采用t检验，多组间比较采用方差分析、相关分析及秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一般资料健康对照组与OSAS各亚组的年龄、性别构成差异无统计学意义(P＞0.05)。OSAS各亚组的FBG、HbAlC、TC、TG、sUA、Hb、BMI水平均高于健康对照组，但仅OSAS重度组较健康对照组的水平差异存在统计学意义(P＜0.05)，且OSAS重度组的FBG、HbAlc、TC、TG、sUA、Hb、BMI水平亦明显高于轻、中度组(P＜0.05)(表1)。

表1 健康对照组及OSAS各亚组一般资料的比较

常用血清肾功能指标的比较(表2)健康对照组与OSAS各亚组的BUN、SCr、GFR水平差异无统计学意义。OSAS重度组的sCys C水平较健康对照组、OSAS轻度及中度组均明显升高(P＜0.05)。但OSAS患者AHI与sCys C无明显相关性(r=0.21，P＞0.05)。OSAS患者AHI与GFR亦无明显相关性(MDRD r=0.17，EPI r=0.19，P＞0.05)。

表2 健康对照组及OSAS各亚组常用肾功能指标的比较

尿液早期肾损伤指标的比较(表3)OSAS各亚组的uCys C及uKIM-1水平较对照组明显升高，且各组间的差异亦存在统计学意义。OSAS各亚组的UACR、uβ2-MG水平较对照组明显升高，且重度组较轻、中度组差异亦存在统计学意义(P＜0.05)，但轻、中度组之间差异无统计学意义。OSAS患者AHI与uCys C及uKIM-1存在显著相关性(r= 0.69，r=0.74，P＜0.01)，OSAS患者AHI与UACR、uβ2-MG存在低度相关性(r=0.31，r=0.34，P＜0.01)。

表3 健康对照组及OSAS各亚组早期肾损伤指标的比较

CPAP治疗前后各指标的比较中、重度OSAS患者经CPAP治疗1个月后AHI、LSpO2水平较治疗前明显升高，sCys C、UACR、uβ2-MG、uCys C及uKIM-1水平较治疗前明显下降(P＜0.05)。虽BUN、SCr水平较治疗前有所下降，GFR水平较治疗前有所升高，但差异无统计学意义。

表4CPAP治疗前后各指标的比较(±s)

表4CPAP治疗前后各指标的比较(±s)

CPAP:持续正压通气;AHI:呼吸暂停低通气指数;LSpO2:夜间最低脉搏血氧饱和度;BUN:血清尿素氮;SCr:血清肌酐;sCys C:血清胱抑素C;肾小球滤过率; UACR:尿微量白蛋白/尿肌酐;uβ2-MG:尿β2微球蛋白;uCys C:尿胱抑素C;uKIM-1:尿肾损伤分子1;a:与治疗前比较，P＜0.05

组别nAHI (次/h) LSpO2(%) BUN (mmol/L) SCr (umol/L) Cys C (mg/L) GFR (MDRD公式) (ml/min) GFR (EPI公式) (ml/min) UACR (mg/g) uβ2-MG (mg/L) uCys C (mg/L) uKIM-1 (ng/ml)治疗前60 42.3±10.3 69.5±12.9 5.36±1.44 62.31±14.421.08±0.2397.9±11.0100.9±11.735.68±7.350.32±0.073.07±1.03119.14±17.12治疗后60 10.6±2.9a80.4±8.2a4.98±1.23 60.52±11.76 0.89±0.31a99.8±10.5102.3±12.1 19.88±5.92a0.19±0.06a0.69±0.25a89.94±11.66a

讨论

OSAS是一种临床最常见的慢性睡眠障碍性疾病，也是近年来呼吸疾病临床研究的热点领域之一，国外资料表明OSAS在成年人中的发病率为2%～4%［1］。OSAS可导致高血压、心律失常、糖代谢紊乱、脂质代谢异常、肝肾功能损害及脑血管疾病等多种并发症，严重影响患者的生活质量和寿命［1－2］。目前研究热点主要集中于心血管疾病领域，关于OSAS导致肾脏损害的研究相对较少。国外研究显示，OSAS导致间歇性缺氧，可通过刺激交感神经系统、内皮功能紊乱、氧化应激及炎症反应引起肾脏损害［3］。由于OSAS导致肾脏早期损害发病隐匿、无典型临床症状，且目前肾脏常规监测指标的特异度较差，很多患者极易被忽视和漏诊，而出现显著肾功能损害时再予以临床干预肾功能可逆转的概率明显下降，相关研究显示OSAS患者出现尿蛋白和肾常规指标(如SCr、BUN等)异常时，已经是肾功能损害的中晚期，50%的患者可能发展成终末期肾病［4］，故早期评估OSAS患者肾脏损害程度对其远期肾脏功能的保护有重要意义。

临床上非肾脏专科医师一般采用BUN、SCr、GFR检测来评估肾小球滤过功能，但这些常规指标均存在很大局限。sCys C是近年来应用较多的评估肾小球滤过功能损害的新标志物，能更准确地反映肾小球滤过功能的变化［5－6］。Cys C以恒定速率由机体的有核细胞产生，其浓度不像内生肌酐一样容易受到肌肉组织含量及其他因素的影响［7］，近期几项Meta分析［8－9］和大型临床试验［10－11］表明，sCys C特别适合作为反映肾功能早期损害及肾小球滤过功能迅速变化的指标［12］。本研究发现健康对照组与OSAS各亚组的BUN、SCr、GFR水平差异并无统计学意义，而OSAS重度组的sCys C水平较健康对照组及轻中度组却明显升高，说明仅检测传统指标(BUN、SCr、GFR)无法反映OSAS患者早期肾脏滤过功能的变化，sCys C相对传统检测指标更为敏感。但OSAS各亚组中仅有重度组的sCys C水平升高存在统计学差异，轻中度组无明显改变，且sCys C水平与AHI并无相关性，表明OSAS早期病变对肾小球滤过功能影响不明显，且缺氧程度与OSAS患者肾小球滤过功能无关。UACR是目前临床评估早期肾小球滤过功能最常用尿液检测指标。本研究显示OSAS各亚组的UACR水平较对照组明显升高，且重度组较轻、中度组亦明显升高，但轻、中度组之间差异却并无统计学意义，且AHI与UACR的相关性较低，考虑与OSAS早期对肾小球滤过功能影响较小有关，这一结果与本研究中sCys C的结果相一致。

uCys C由肾小球完全滤过，在近曲小管完全由肾小管细胞重吸收和降解，不被肾小管分泌，故近年来uCys C被推荐作为早期评估肾小管尤其是近曲小管损伤的指标［5］。KIM-1是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常肾组织中几乎不表达，但发生肾脏损伤时可由尿液排出，其表达水平与近端肾小管上皮细胞损伤严重程度相关，且灵敏度和特异度高，近年来推荐作为早期预测近端肾小管上皮细胞损伤的指标［13－14］。本研究显示，OSAS各亚组的uCys C及uKIM-1水平较对照组明显升高，且各组间的差异亦存在显著统计学意义，说明OSAS对肾小管尤其是近曲小管功能影响较明显，检测uCys C及uKIM-1可反映OSAS早期肾小管损伤。OSAS患者AHI与uCys C及uKIM-1存在显著相关性，考虑缺氧对肾小管功能影响显著，这一结果符合既往文献报道［3］。目前临床传统应用uβ2-MG作为早期肾小管功能受损的评估指标，本研究显示OSAS各亚组的uβ2-MG水平较对照组明显升高，且重度组较轻、中度组亦明显升高，但轻、中度组之间却并无统计学差异，且AHI与uβ2-MG的相关性较低，考虑对于早期肾小管功能损伤评估方面，uβ2-MG不如uCys C及uKIM-1敏感。

本研究从中、重度患者中各随机抽取30例患者进行了1个月的CPAP治疗发现，CPAP治疗前后AHI、LSpO2、sCys C、UACR、uβ2-MG、uCys C及uKIM-1的水平均存在统计学差异，而BUN、SCr、GFR水平无统计学差异，表明CPAP治疗可明显改善OSAS患者的肾小球滤过功能及小管功能的损伤。

综上所述，OSAS患者早期肾脏损害以肾小管功能损伤为主，uCys C、uKIM-1作为早期损伤指标最为敏感，CPAP治疗可显著改善OSAS肾脏功能损害。

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Obstructive sleep apnea syndrome induced early kidney injury

ZHU Hongxia1，JIANG Shuning2，WANG Yuan21Department of Respiratorg，The Second Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China2Department of Nephrology，The Second Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China Corresponding author:WANG Yuan(E-mail:dy2ywangyuan@163．com)

Objective:To study the early renal damage caused by obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)．Methodology:One hundred eighty OSAS patients and were evaluated by polysomnography during sleep，and 60 healthy individuals were regarded as controls．The levels of serum creatinine(SCr)，serum cystatin C(sCys C)and other biochemical data were measured．The levels of urine ACR、β2-MG、Cys C and KIM-1 were also detected．30 cases sampled randomly from moderate and severe degree OSAS patients respectively were treated by continuous positive airway pressure (CPAP)．The correlation data was detected one month later to known whether there was a change before and after treatment．Results:There was no difference in the level of BUN、SCr and GFR between OSAS group and control group．The level of sCys C in severe degree group was higher than that in control group，mild and moderate degree group．The level of UACR、uβ2-MG、uCys C and uKIM-1 in OSAS group was significantly higher than that in control group，and there was significant difference in each OSAS subgroups．The level of UACR、uβ2-MG in severe degree OSAS group was higher than that in mild and moderate degree group．The level of apnea hypopnea index(AHI)in OSAS group was positive correlated to uCys C and uKIM-1．The level of AHI、the lowest pulse oxygen saturation(LSpO2)at night、sCys C、UACR、uβ2-MG、uCys C and uKIM-1 were significantly reduced by CPAP treatment．Conclusion:The early kidney injury caused by OSAS is a main of renal tubular injury．The levels of UACR、uβ2-MG、uCys C、uKIM-1 and sCys C are significantly increased inpatients with kidney injury，and their changes are earlier than those of conventional renal functions．They may be used as sensitive indicators for monitoring early renal damage in patients with OSAS．Early kidney injury of OSAS can be reversed by CPAP treatment．

obstructive sleep apnea syndromeearly renal damagelung ventilation

2015-10-17

(本文编辑律舟)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．004

十二五国家科技支撑计划课题(2011BAI10B08)

1大连医科大学附属第二医院呼吸科;2肾内科(大连，116027)

王媛(E-mail:dy2ywangyuan@163．com)

2016年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有