国外肝纤维化诊断的研究热点分析

张　弘　陶　森　郝　彧　赵紫薇　刘妮波　王泓午*

(1. 天津市第二人民医院慢性肝病科 天津中医药大学， 天津 300092； 2.天津中医药大学第一附属医院肝胆科， 天津 300193； 3.天津中医药大学流行病学教研室， 天津 300193)



国外肝纤维化诊断的研究热点分析

张弘1陶森2郝彧3赵紫薇3刘妮波3王泓午3*

(1. 天津市第二人民医院慢性肝病科 天津中医药大学， 天津 300092； 2.天津中医药大学第一附属医院肝胆科， 天津 300193； 3.天津中医药大学流行病学教研室， 天津 300193)

【摘要】目的探讨近10年国外慢性肝病肝纤维化诊断方法的研究状况。方法对近10年已发表在PubMed、Embase、Web of science中有关慢性肝病肝纤维化诊断方法的英文文献进行检索，运用Endnote X7、Bicomb 2.0软件进行文献计量学分析。将出现频次不小于40次的有关肝纤维化诊断方法的关键词作为高频主题词，进行共词聚类分析。结果共检索出有效文献1 253篇，文献年发表量大致呈上升趋势。有关肝纤维化诊断方法的关键词5 767个，出现频率最高的高频关键词依次为肝活检、生物化学指标及超声弹性成像技术。结论肝活检病理检查仍是肝纤维化诊断的参考标准，血清生物化学指标是肝纤维化的常用检测手段。以超声为基础的肝脏弹性测定技术现已经成为肝纤维化无创诊断的主要方法。

【关键词】肝纤维化；诊断；文献计量学

肝纤维化是慢性肝病的关键阶段，及时、准确地诊断肝纤维化，对于防治病情进展为肝硬化或是肝癌有重要意义。近些年来，对于肝纤维化诊断方法的研究有大量文献[1-5]发表，本文采用文献计量学研究方法，了解近10年来的国外肝纤维化临床诊断常用方法的研究状况。

1资料和方法

1.1数据库来源

纳入分析的文献来自PubMed、Web of science、Embase数据库。

1.2检索策略

1)选择关键词： liver fibrosis， liver cirrhosis， diagnosis，sensitivity and specificity。限定时间范围: 2005年1月1日至2014年12月31日；(检索日期2015年1月25日)。

2)检索式：(1) Pubmed:

#1 “liver cirrhosis”[Mesh]

#2 liver cirrhosis[Title/Abstract] OR liver cirrhosis[Title/Abstract] OR hepatic cirrhosis[Title/Abstract] OR hepatic cirrhoses[Title/Abstract] OR liver fibroses[Title/Abstract] OR liver fibrosis[Title/Abstract]

#3 1 OR 2

#4 sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR diagnose[Title/Abstract] OR diagnosed[Title/Abstract] OR diagnoses[Title/Abstract] OR diagnosing[Title/Abstract] OR diagnosis[Title/Abstract] OR diagnos tic[Title/Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic * [MeSH:noexp] OR diagnosis，differential[MeSH:noexp] OR diagnosis[Subheading:noexp]

#5 4 AND 3

#6 5AND Filters: Publication date from 2005/01/01 to 2014/12/31； Humans

(2) Web of science(Web of Science TM 核心合集、Inspec、KCI-朝鲜语期刊数据库、Medline、SciELO Citation Index)：主题“liver cirrhosis” OR “liver cirrhoses” OR “hepatic cirrhosis” OR “hepatic cirrhoses” OR “liver fibroses” OR “liver fibrosis”)AND 主题: (diagnos* or sensitiv* or specifici*) AND 主题: (human*)

(3) Embase：(exp liver cirrhosis/ or liver cirrhosis/ or (fibrosis/ or [(?brosis or ?broses or ?brotic or“liver disease*”).ti，ab.] and [(hepat* or liver*).ti，ab，kw] and (diagnos* or sensitiv* or specifici*).ti，ab.

1.3纳入与排除标准

纳入标准：①以“慢性肝病肝纤维化诊断”为主题的临床医学学科期刊文章；②可获得文章的题录信息即摘要、关键词、发表时间、作者及单位(或可对缺失数据填补完整)的文献。

排除标准：①排除疾病情况：急性肝病、肝硬化、原发性或继发性肝癌，胆管缺失症，特发性门脉高压、先天性肝纤维化，遗传代谢性疾病如：糖原累积症、血色病等；肝移植术后，2种及以上病原重叠及/或合并感染，如：丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)与人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)与HCV感染情况；合并以下疾病，如：镰状红细胞性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、肝棘球蚴病、血吸虫病等；②排除无分析意义类文献即新闻类、公告类、报道类、简介类等；③不能获取全文或题录资料不完整、数据缺失的文献；④动物实验研究；⑤重复性文献。

1.4研究方法

将所检文献导入Endnote X7软件，根据题名、作者、年份字段进行查重，两位研究者分别进行独立题目或全文查阅，剔除不合格病种，保留资料完整的文献，文献筛选过程参考图1。对相关文献的年度分布、期刊分布、关键词等出现的频次进行统计分析。将符合标准的文献题录及摘要，以格式导入Bicomb 2.0软件，由3人分别对有关肝纤维化试验室诊断指标或方法等关键词进行提取分析2次，最后将同义词进行汇总，将出现频次不小于40次的关键词作为高频主题词，导入SPSS 20.0进行聚类分析。

图1　文献筛选过程

2结果

对所有下载数据进行筛选后，最终纳入文献1 253篇。其中guideline 3篇，system review and meta-analysis 3篇，review 71篇，Meta-analysis 21篇，其余为studies。

2.1文献年度分布

从2005至2014年，年发文量大致呈逐年上升的趋势(图2)，于2012年达到顶峰篇，进2年相关研究发表相对持平。

2.2期刊分布

文献共发表于254种期刊，载文量前10位的期刊分别为《Journal of Hepatology》162篇，《World Journal of Gastroenterology》62篇，《Liver International》50篇，《PLoS One》45篇，《European Journal of Gastroenterology & Hepatology》28篇，《J Gastroenterology Hepatology》28篇，《Hepatitis Monthly》25篇，《Radiology》23篇，中华肝脏病杂志22篇，《Journal Viral Hepatology》21篇。

图2　肝纤维化临床诊断英文文献年度分布

2.3关键词的筛选与分析

2.3.1关键词筛选

运用Bicomb 2.0软件提取全部题录中的关键词共17 055个，对关键词进行以下整理：(1)删除研究人群分布词汇，如human，adult，child，female，male等词汇后，关键词为15 360个，其中频率大于80的关键词 33个，详见表1。(2)对关键词进行人工查阅，对于意义相同的关键词进行筛选统一，详见表2。 (3)剔除与肝纤维化诊断方法无关的词，如：疾病名称：hepatitis B chronic，hepatitis C chronic，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，

表1　高频关键词的频数分布

表2　关键词的同义合并情况

MRI：magnetic resonance imaging； DTPA：diethylene triamine pentacetic acid; CT：computed momography； TE：transient elastography； ARFI： acoustic radiation force impulse.

fatty liver，fibrosis；研究类型，如review，meta analysis，controlled study，cohort study等；评价指标，如sensitivity and specificity， diagnostic accuracy等最终剩余5 767个关键词。

2.3.2高频关键词的聚类分析

高频关键词的共词聚类分析是一种文献研究方法，其主要原理是统计每组关键词出现在同一文献中的次数， 从而对这些词进行聚类分析，显示词与词之间的亲疏关系，进一步分析这些词所代表的学科主题之间的结构与联系[6]。将与肝纤维化诊断方法相关的关键词按照出现频率降序排列，截取频率≥40次的前20个关键词作为肝纤维化研究文献的高频关键词，并生成20×20的共词矩阵。运用SPSS20.0软件进行聚类分析，生成共词聚类树图(图3)，其中纵轴文字为高频关键词，其对应数字为频次分布图中对应的序号，横轴的数字为两词之间的距离，距离越短表示其关联度越强。

图3　肝纤维化诊断方法高频关键词聚类树状图

APFI： aspartate amino transferase to the platelet ratio index; APR： to the platelet ratio index； ARFI： acoustic radiation force impulse； MRI：magnetic resonance imaging； CT：computed momography.

3讨论

从高频主题词共现聚类树图可以看出，近10年来肝纤维化诊断研究主要内容包括以下4个方面。

3.1肝活检组织病理检查是肝纤维化诊断的“金标准”

Biopsy、liver/pathology是出现次数最多的关键词，总计925个。说明肝组织病理检查是诊断肝纤维化最主要的诊断依据。尽管其为有创性检查，具有重复性差、存在取样误差等缺点，但它仍是对肝纤维化做出较精确诊断的检查方法，尤其是肝纤维化分级和轻-中度肝纤维化程度的诊断。其经常做为血液生物化学指标及影像学检查无创评估肝纤维化程度的重要参考依据，具有其他检查所无法替代的价值，是无创诊断方法的必要补充检查手段。

3.2单个血清学指标与肝纤维化诊断

肝纤维化的血清学标志物分为直接血清学标志物分为直接血清学标志物(代表细胞外基质组分)和间接血清学标志物(反映肝脏炎性反应及功能)。血清学指标操作简便、经济、重复性好，易于动态监测，对病程的演变及疗效判断有一定的指导作用，因而为临床广泛使用，但对肝纤维化程度判定的特异性低。

3.3影像学检查对肝纤维化诊断

传统二维超声检查因其经济、无创、可重复性，且可观测肝脏大体形态变化。但其对早、中期肝纤维化诊断灵敏度较低。肝脏的弹性硬度与肝纤维化程度呈相关，因此基于超声基础的肝脏弹性测定近几年成为评估肝纤维化的重要手段。多个临床研究[7-14]发现，TE、ARFI等应用于肝纤维化诊断，不仅可评估肝纤维化的程度并进行定量分级，并可用于不同病因的肝纤维化诊断，且诊断肝纤维化的效能优于血清生物学标志物。法国、罗马尼亚等国家已经制定出以TE作为评估肝纤维化程度的指南建议[15-16]。但肝脏的弹性与肝纤维化程度呈非线性关系，因而弹性影像诊断技术对肝纤维化，尤其是早期肝纤维化诊断准确性低。此外，TE及ARFI均存在一定局限性，如TE受肥胖、腹水、胆汁淤积、肝脏炎性反应等因素影响；ARFI易受腹腔气体、肥胖、大血管搏动的影响等。CT、MRI也可以用于肝纤维化定量分析。但其对早期肝纤维化的诊断不敏感，且CT、MRI检查费用较高，CT还具有辐射性，影响二者在临床推广使用。

3.4综合血清学指标对肝纤维化的诊断

综合血清学指标对肝纤维化程度的判断较单项血清学指标提高，但对早-中期肝纤维化诊断方面灵敏度不理想[17-20]。因此，近年来，有研究者[21-23]将血清学检查与影像学检查相结合或采用多个指标的评分系统进行肝纤维化程度判断，如APRI与TE联合、APRI与ARFI联合等从不同程度提高了肝纤维化诊断效能，使近50%患者避免肝活检。此外，综合血清学指标评估肝功能状态是肝纤维化评估的基础。

综上，目前诊断肝纤维化的主要手段为肝活检、血清学检查及影像学检查。因肝活检的损伤性和取材的局限性等缺点，不利于动态监测病情变化，因而无创技术诊断肝纤维化是未来的发展趋势。随着影像学技术的迅猛发展，用以评估肝纤维的无创检测方法增多，无创诊断肝纤维化精确度提高，使临床诊断肝纤维化更加准确、易于被患者接受。

4参考文献

[1]Sharma S， Khalili K， Nguyen G C. Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis[J].World J Gastroenterol，2014， 20(45):16820-16830.

[2]Li H， Chen X， Chen T. Advances in functional magnetic resonance imaging of liver fibrosis[J]. Shengwu Yixue Gongchengxue Zazhi，2014， 31(5):1178-1181， 1186.

[3]Yada N， Kudo M， Kawada N， et al，Noninvasive diagnosis of liver fibrosis: utility of data mining of both ultrasound elastography and serological findings to construct a decision tree[J]. Oncology，2014，87 (Suppl 1):63-72.

[4]Wu T， Ren J， Cong S Z， et al. Accuracy of real-time tissue elastography for the evaluation of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B: a prospective multicenter study[J]. Dig Dis，2014， 32(6):791-799.

[5]Koller T， Kollerova J， Huorka M， et al. Noninvasive scoring algorithm to identify significant liver fibrosis among treatment-naive chronic hepatitis C patients[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2014， 26(10):1108-1115.

[6]崔雷. 专题文献高频主题词的共词聚类分析[J].情报理论与实践， 1996，4:49-51.

[7]Paparo F， Corradi F， Cevasco L， et al. Real-time elastography in the assessment of liver fibrosis: a review of qualitative and semi-quantitative methods for elastogram analysis[J]. Ultrasound Med Biol，2014，40(9):1923-1933.

[8]Castera L， Vergniol J，Foucher J，et al. Prospective comparison of transient elastography，Fibrotest，APRI，and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C[J].Gastroenterology，2005，128(2)：343-350.

[9]Shahcen A A， Wan A F， Myers R P. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C—related fibrosis：a Systematic review of diagnostic test accuracy[J].Am J Gastroenterol，2007，102(11)：2589-2600.

[10]Wong G L， Wong V W Choi P C，et al. Development of a noninvasive Algorithm with transient elastography (Fibroscan) and serum test formula for advanced liver fibrosis in chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2010，31(10)：1095-1103.

[11]Degos F， Perez P，Roche B，et al. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis：a multicenter prospective study(the FIBROSTIC study)[J]. J Hepatol，2010，53(6)：1013-1021.

[12]Kuroda H， Kakisaka K，Tatemichi Y. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using acoustic radiation force impulse imaging in chronic hepatitis patients with hepatitis C virus infection[J].Hepatogastroenterology， 2010， 57(102-103):1203-1207.

[13]Fierbinteanu， Braticevici C， Andronescu D， et al. Acoustic radiation force imaging sonoelastography for noninvasive staging of liver fibrosis[J]. World J Gastroenterol， 2009， 15(44): 5525-5532.

[14]Sporea I， Bota S， Saftoiu A， et al. Romanian national guidelines and practical recommendations on liver elastography[J]. Med Ultrason， 2014， 16(2):123-138.

[15]Bartoli M， Boisson R C， Chevenne F， et al. Non invasive assessment of liver fibrosis: guidelines of the French National Authority for health and comments of the working group “Biological markers of liver fibrosis” of the French Society of Clinical Biology [J]. Ann Biol Clin Qaris，2007，65(4):449-452.

[16]Giada S. Non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic liver diseases: implementation in clinical practice and decisional algorithms[J].World J Gastroenterol，2009， 15(18):2190-2203.

[17]Laurent C. Invasive and non-invasive methods for the assessment of fibrosis and disease progression in chronic liver disease[J]. Clin Gastroenterol，2011，25(2): 291-303.

[18]You L Y， Liang Y P， Yang J， et al. Comparison of real-time tissue elastography， serological indexes and liver biopsy in diagnosis of liver fibrosis[J]. World Chinese J Digestol，2014，22(28):4243-4249.

[19]Singh S， Venkatesh S K， Wang Z， et al. Diagnostic performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis of individual participant data[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13(3):440-451.

[20]Abd El Rihim A Y， Omar R F， Fathalah W， et al. Role of fibroscan and APRI in detection of liver fibrosis: a systematic review and Meta-analysis[J]. Arab J Gastroenterol，2013，14(2):44-50.

[21]吴永胜， 赵夏夏，苗英，等. 实时组织弹性成像技术在评价脂肪肝肝纤维化程度中的应用价值[J]. 解放军医药杂志，2014，26(1)：89-92.

[22]马晓鸣， 张树华，李晶，等. 速度向量成像技术对肝纤维化诊断价值的初步研究[J]. 中国煤炭工业医学杂志，2015，18(8)：1333-1337.

[23]马春， 张树华，马琳，等. 背向散射积分技术在肝纤维化及早期肝硬化诊断中的应用价值[J]. 中国煤炭工业医学杂志，2015，18(6)：962-965.

编辑慕萌

Research highlights analysis of foreign liver fibrosis diagnosis

Zhang Hong1， Tao Sen2， Hao Yu3， Zhao Ziwei3， Liu Nibo3， Wang Hongwu3*

(1.DepartmentofChronicLiverDisease，TianjinSecondaryPeopleHospital，TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300092，China； 2.DepartmentofHepatobiliary，TheFirstHospitalAffiliatedtoTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China； 3.DepartmentofEpidemiology，TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the research situation in abroad of liver fibrosis in chronic liver disease the last ten years. MethodsThe English literatures which were involved in liver fibrosis diagnosis from 1995 to 2014 have been retrieved on PubMed， Embase， Web of science. The bibliometric analysis has been operated with Endnote X7， Bicomb2.0 software.The high frequency keywords of liver fibrosis diagnostic test have been defined by the frequency not less than 40. At last， the high frequency keywords have been put into SPSS20.0 and made cluster analysis.ResultsA total of 1 253 available literatures have been screened， roughly the amount of literatures published on the rise. The 5 767 key words of liver fibrosis diagnostic test have been screened. The most frequent key words are biopsy，biological markers and elastography in the order. ConclusionBiopsy is still the diagnostic reference standard of liver fibrosis. Serological examination is common testing method. Imaging，especially ultrasonic elasticity measurement has been major noninvasive diagnostic means.

【Key words】liver fibrosis； diagnosis； bibliometric analysis

(收稿日期：2015-07-17)

【中图分类号】R 575.2

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.01.016]

*Corresponding author， E-mail：tjwanghw55@163.com

基金项目：国家中医药管理局中医预防医学重点培育学科建设项目[(2012)170]。 This study is supported by TCM Preventive Medicine Major Cultivate Discipline Construction Project of National Traditional Chinese Medicine[(2012)170].

网络出版时间：2016-01-2718∶00网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20160127.1800.016.html

· 基础研究 ·