“一锅法”合成四氢唑啉的工艺方法研究

曹洪　刘玉海　杨润苗　马卉

摘要：采用1-氰基四氢萘与乙二胺单对甲苯磺酸盐为原料，采用“一锅法”合成了四氢唑啉。整个反应条件温和，操作方便，总收率高达80.3%。采用红外光谱，核磁氢谱，质谱，高效液相色谱等技术对目标产物进行了结构分析和含量分析。结果表明该方法是四氢唑啉的一种简便的适合于工业化生产的合成方法。

关键词：精细化工品；四氢唑啉；质谱

中图分类号：TQ460.4 文献标识码：A 文章编号：2095-7394（2016）02-0041-04

四氢唑啉（Tetryzoline）是一种重要的医药原料，用做拟交感神经作用药、血管收缩药及解除鼻充血药。其合成均以茚满羧酸和乙二胺在有机溶剂和催化剂的条件下，先进行缩合，然后进行环合反应得到。最后也可通入盐酸成盐来制备盐酸四氢唑啉。盐酸四氢唑啉是美国药典（USP24）版中收载血管收缩药，是一咪唑啉类衍生物，属局部应用的肾上腺素能类药物，现已在美国、法国、日本、意大利等国上市。但是这种合成技术反应条件苛刻，步骤烦琐，而且生产成本比较高，产率低等。难以实现大规模工业化生产。国内目前该产品主要依赖进口，也未见相关合成方法改进研究。因此，开发一种新的工艺来合成四氢唑啉是非常有意义的研究工作。

本项目的目的在于提出一种工艺简单，产率高，易于规模化生产的高纯度的四氢唑啉的合成方法。以1-氰基四氢萘与乙二胺单对甲苯磺酸盐为原料，控制温度，通过温度来控制反应程度，反应一段时间后，进行后处理，合成了四氢唑啉。本方法工艺简单，避免了中间产物的分离提纯，通过温度和时间的控制来控制反应程度。整个工艺采用“一锅法”，易于形成规模化生产，具有广泛的应用前景。

1 实验部分

1.1 原料

1-氰基四氢萘，上海齐奥化工科技有限公司；对甲苯磺酸，乙二胺，乙醇，乙醚上海国药集团。其余试剂为分析纯。

1.2 乙二胺单对甲苯磺酸盐的制备

将24.5g对甲苯磺酸和38g乙醇加入反应瓶中，搅拌直到全部溶解，反应瓶接回流冷凝管。滴液漏斗缓慢加入乙二胺10g，随着乙二胺的加入，固体溶解。乙二胺加毕后，升温70度反应，然后减压浓缩至大量固体出现。加入20 g异丙醇，加热回流搅拌，固体完全溶解，将溶液缓慢冷却到0度，冷却结晶得到大量晶体。过滤，真空干燥，得到28g产物。

1.3 四氢唑啉（Tetryzoline）的制备

在反应瓶中加入乙二胺单对甲苯磺酸盐和1-氰基四氢萘，反应瓶接回流冷凝管。加热到200℃，搅拌，保温2小时。然后冷却到50℃左右，有固体生成，加入5%的盐酸，调体系pH为1左右，震荡，使固体完全溶解，降温到室温20℃左右，用2×30ml乙醚萃取中性物质，除去有机层。然后将水层冷却到5℃左右，缓漫加入20%NaOH溶液，调溶液pH为12左右，有大量固体生成，过滤，滤饼用冷水洗涤，然后收集滤饼，干燥，得目标产物。（如图1所示）

1.4 化合物的结构表征

核磁氢谱（H NMR）：Bruker AV 400（BRUK-ER，德国）；质谱（MS）：Thermo Scientific Q Exac-tive FTMS（Thermo Scientific，美国）；红外光谱（FTIR）：Thermo Scientific Nicolet iS10（Nicolet，美国）；液相色谱仪：Agilent 1260 Infinity（Agilent，美国）；熔点仪：x-5显微熔点测定仪，（巩义予华，中国）。

2 结果与讨论

2.1 红外分析

将样品磨粉后进行KBr压片，置入样品池进行测定，摄谱范围为4000-400 cm^-1波数，测定样品透光率得红外曲线如图2所示。经吸收曲线可以得出，1 494 cm^-1附近的峰为C=C的伸缩振动（即苯环的骨架振动），在976 cm^-1出现的尖而强的峰为苯环一取代的特征M（CH）振动；744 cm^-1尖而强的峰为苯环上有4个相邻氢的特征吸收峰；由图2还可知，1 133cm^-1对应的为CH-N的伸缩振动，1 618cm^-1对应的为C=N的伸缩振动。在2 500-3 100cm^-1处的一系列吸收峰，可视为是不饱和C-H键的伸缩振动峰。

2.2 核磁分析

由四氢唑啉的核磁图谱（图3）可以看出，8=1.7-2.1（b，c）处的峰对应分子上的亚甲基（-CH₂-）的氢，δ=7.1-7.2 （a）处的峰对应苯环上的氢。δ=3.5和δ=3.6为四氢唑啉上与N相邻的-CH₂-峰。其他具体峰的归属见图3。可以从I（a）：I（b）：I（c）：I（d）：I（e）：I（f）：I（g）=4：2：2：2：1：2：2的积分值计算得出目标产物的结构符合四氢唑啉的化合物结构。说明已经合成四氢唑啉的化合物。

2.3 质谱分析

四氢唑啉的分子式为Ct3H16Nz，理论分子量为202.28。由四氢唑啉的质谱图谱（图4）可以看出，与之对应的质谱离子峰及相应强度数据归属为：[M-H]^-=201.13（16.4）；[M-2H]^-=200.13（99.36%）；[M-3H]^-=199.12（77.41%）；[M-CH₃]⁺=185.11（100%）；[M-C₂H₅]⁺=171.09（37.47%）。说明四氢唑啉目标产物已经合成成功。

2.4 含量及熔点测定

四氢唑啉的液相色谱分析方法已经有较多的文献，我们参考文献的方法进行了测定，结果显示四氢唑啉的含量为99.23%，高于工业品98%的纯度要求，因此完全符合商业品的要求，进一步表明该合成工艺能够满足产品的要求。采用显微熔点仪进行了熔点的测定，M_d（melting point）为118℃-120℃，与标准品的熔点范围一致，说明其四氢唑啉目标产物。

3 结论

本工艺是一种四氢唑啉（或者四氢唑啉盐酸盐）的合成方法，现有合成技术反应条件苛刻，步骤烦琐，难以实现大规模工业化生产。而本工艺采用1-氰基四氢萘与乙二胺单对甲苯磺酸盐为原料，采用“一锅法”合成了四氢唑啉。整个反应条件温和，操作方便，总收率高达80.3%。采用核磁共振，红外光谱，质谱，液相等综合分析手段对目标产物进行了结构分析，确定了目标产物的结构。其含量高于商业品98%的含量。因此，该工艺是合成四氢唑啉的一种简便的适合于工业化生产的合成方法。

责任编辑 祁秀春