化疗期间骨髓抑制与感染的防治

赵建国

感染性疾病是恶性肿瘤患者常见的死亡原因。在某些情况下，恶性肿瘤本身可以导致患者严重或反复感染。中性粒细胞减少被公认为癌症患者并发感染的最主要危险因素。此外，恶性血液病、造血干细胞移植以及接受高剂量糖皮质激素、嘌呤类似物或单克隆抗体治疗而免疫力低下的患者同样具有较高的感染风险。尽管随着对中性粒细胞减少患者进行有效的预测、预防和管理，特别是抗生素治疗的进步，大大改善了合并感染性疾病的恶性肿瘤患者的治疗现状，但是绝大多数恶性肿瘤患者在不同的病程阶段接受过不同种类、不同方案细胞毒药物的治疗，而多数细胞毒药物可以引起骨髓抑制，其中白细胞减少最为常见，因此化疗期间并发感染仍然较为常见，值得临床医师密切关注。

感染性并发症的宿主易感因素

某些恶性肿瘤本身伴有内在性免疫缺陷，如急慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等，由于肿瘤细胞浸润骨髓或骨髓功能异常导致白细胞减少。慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和多发性骨髓瘤患者因常伴有丙种免疫球蛋白降低而增加对肺炎链球菌等荚膜细菌的易感性，此类患者常常合并肺部感染和败血症。而金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌感染发生多常见于晚期肿瘤和中性粒细胞减少患者。一项回顾性研究显示，近90%的氟达拉滨耐药的CLL患者在住院期间经历了严重的感染，病原体主要是细菌、病毒、真菌和其他条件致病菌。

实体肿瘤可能因解剖因素而增加患者的感染易感性。肿瘤过度生长、血供相对不足引起坏死，从而形成感染病灶。支气管内肿瘤可引起阻塞性肺炎。腹部肿瘤可能会阻塞泌尿生殖道或胆道，诱发肾盂肾炎和胆管炎。肿瘤直接浸润结肠黏膜可形成局部脓肿和引发败血症。

胃肠道、呼吸道、泌尿道衬覆的黏膜是防御各种病原体的第一道防线。放化疗可致黏膜免疫不同程度的破坏，局部的正常菌群即可侵入。中性粒细胞减少和上皮细胞解剖屏障的破坏可致患者并发盲肠炎（中性粒细胞减少性肠炎）。化疗相关胃肠黏膜炎易使患者并发草绿色链球菌、革兰氏阴性杆菌以及念珠菌等的血性感染。

粒细胞减少被公认为癌症患者化疗期间并发感染重要的危险因素。粒细胞缺失，表皮、黏膜及黏膜纤毛的破坏和使用抗生素所致的菌群失调易致中性粒细胞减少患者并发感染。中性粒细胞缺乏并发感染早期往往没有症状和体征，发热仍是一个早期而非特异性的标志。研究发现，约50%～60%的发热患者有确诊性或隐匿性感染。中性粒细胞计数少于0.1×109/L的粒缺患者中10%～20%会并发血行感染，主要的感染部位为消化道（即口、咽、食管、大小肠、直肠）、鼻窦、肺和皮肤。

粒细胞减少与感染

研究表明，当中性粒细胞计数降低至小于0.5×109/L时，对感染的易感性显著增高。感染的频率和严重程度与中性粒细胞计数成反比，当中性粒细胞计数小于0.1×109/L时并发严重和血行感染的风险最大。中性粒细胞下降速率和持续时间也是重要的影响因素，是衡量骨髓储备和感染严重程度的重要因素。新版《指南》定义的粒细胞缺乏是：中性粒细胞绝对值（ANC）<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L，并预测在以后的48小时内降至≤0.5×109/L。《指南》中关于粒细胞缺乏性发热的定义是：无明确原因的单次口腔温度（或等效非口腔体温）≥38.3℃，或者≥38.0℃持续1小时以上。

粒细胞缺乏伴感染症状或体征（腹痛、严重黏膜炎、肛周疼痛）的患者即使没有发热也应考虑存在活动性感染。发热和中性粒细胞减少过程中，起初感染致病菌主要是细菌，而耐药细菌、酵母、其他真菌和病毒则是后续感染的常见病原体。中性粒细胞减少并发感染的革兰氏阳性病原菌主要是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌和肠球菌。大肠杆菌、克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌则是最常见的革兰氏阴性病原菌。

粒细胞缺乏伴肺渗出性病变

粒细胞缺乏少于7天的患者的肺部感染常常由肠杆菌（如大肠杆菌、克雷伯菌属）、铜绿假单胞菌属、金黄色葡萄球菌及见于非免疫缺陷患者的致病菌引起。由于粒细胞缺乏患者可能没有痰或炎症反应，所以若有可能应行血培养、胸部X片及痰液革兰氏染色和培养。疑似急性细菌性肺炎时应立即给予适当的经验性抗生素治疗并入院密切观察疗效，治疗时需兼顾既往抗生素治疗、是否社区或医院获得性肺炎及当地细菌药敏等因素。

如果怀疑是社区获得性肺炎，推荐在抗假单胞菌β-内酰胺药物基础上加用一种大环内酯或氟喹诺酮类药物，以治疗非典型病原体；对于院内获得性肺炎，建议采用抗假单胞菌β-内酰胺类，同时应考虑加用一种氨基糖苷类或氟喹诺酮类；院内肺炎怀疑是医院感染军团病时，推荐使用大环内酯类或氟喹诺酮类；MRSA定植性院内获得性肺炎通常加用万古霉素或利奈唑胺；社区呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、副流感病毒和流感病毒是粒细胞缺乏患者常见的致病病毒。

如果治疗48～72小时后患者的病情改善，无需进一步诊断性检查，抗生素治疗应一直持续到中性粒细胞恢复，至少使用10～21天。一旦中性粒细胞恢复可在余下疗程中采用合适的口服抗生素治疗。胸部CT扫描有助于确定病变的位置和形态，并指导诊断程序。持续发热的粒细胞减少患者出现“晕征”时高度提示侵袭性曲霉菌病，但其他丝状真菌和铜绿假单胞菌的血管侵袭性感染也可出现类似征象。粒细胞缺乏持续时间很长（>10天）的患者，在接受广谱抗菌药物治疗过程中出现新的渗出性病灶或原病灶进展提示侵袭性曲霉菌或其他霉菌感染。在等待诊断结果的同时应考虑加用伏立康唑或脂质体两性霉素B。对于快速进展性肺炎应根据当地医院主要的病原体作抗生素治疗方案的经验性修改。