基于竞争风险模型的北京市老年人群心血管疾病短期风险评估

刘　龙　汤　哲　李　霞　罗艳侠　郭　晋　李海彬　刘相佟　陶丽新　闫傲霜,3*　郭秀花*

(1.首都医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 北京市临床流行病学重点实验室，北京 100069；2.首都医科大学宣武医院流行病学和社会医学部，北京 100069； 3.北京市科学技术委员会，北京 100195)



基于竞争风险模型的北京市老年人群心血管疾病短期风险评估

刘龙1汤哲2李霞1罗艳侠1郭晋1李海彬1刘相佟1陶丽新1闫傲霜1,3*郭秀花1*

(1.首都医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 北京市临床流行病学重点实验室，北京 100069；2.首都医科大学宣武医院流行病学和社会医学部，北京 100069； 3.北京市科学技术委员会，北京 100195)

【摘要】目的 在考虑“竞争事件”的前提下，对北京市老年人群心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)进行5年的风险评估。方法基于传统的心血管疾病影响因素年龄、糖尿病、吸烟、婚姻状况、体质量指数、血压(blood pressure, BP)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)，构建竞争风险模型，计算未来5年心血管疾病的绝对风险，通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)及依时受试工作者曲线下面积(areas under the ROC curve, AUC)值来衡量模型的判别能力，采用校正图来衡量模型的校正度。经过Bootstrap重抽样技术对风险预测模型进行内部验证以减少过度拟合偏倚。结果1992年基线检查无心血管疾病者共1 775人，其中男性886人(49.92%)，女性889人(50.08%)，至2012年末随访结束，共有473人死于心血管疾病，693人死于非心血管疾病，609人存活或失访。男性与女性心血管疾病的风险评分总分分别为65分和62分，最佳切点分别为34分和30分。预测模型具有较好的判别能力与校正度。结论利用心血管疾病的传统危险因素，借助竞争风险模型，构建了北京市老年人群心血管疾病的短期风险评估工具，为有效筛查心血管疾病的高危人群提供了科学依据和技术手段。

【关键词】心血管疾病；竞争风险模型；风险评估；老年人群

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)已经成为全球的头号死因，据世界卫生组织估计，2012年大约有1 750万人死于心血管疾病，占全球死因的31%[1]。北京自1990年开始就已经进入了老龄化社会，截止到第6次全国人口普查，北京的60岁以上老年人口达到246万[2]。针对于北京市老年人心血管疾病的筛查变得尤为迫切。目前，许多国家已经开发了适合本国人群的心血管疾病风险评估工具，如美国Framingham心脏研究、欧洲的Score研究、日本的Suita研究以及我国的中国多省市队列研究(China Multi-provincial Cohort Study， CMCS)队列研究等[3-6]。然而，以上研究均采用Cox比例风险回归模型、Logistic回归模型和Weibull比例风险模型等传统的生存分析方法，仅关心某一个终点的情况，在可能会发生多个终点事件的情况下，将会由于“竞争风险”的存在而导致对这些终点事件概率的估计产生偏差。竞争风险(competing risks)是指研究对象出现感兴趣事件(interesting event)的同时还会出现其他结局事件，这些结局事件将阻止感兴趣事件的出现或使其发生的概率降低，各结局事件间形成所谓的“竞争”关系，这一系列事件称作竞争事件。老年人群是一个“竞争事件”高发的人群，由于存在严重的“竞争事件”，阻碍了对“感兴趣事件”的观察，从而导致对心血管疾病发病风险的估计产生偏差。与传统的生存分析方法不同，竞争风险模型是一种用于处理具有“竞争事件”的生存分析技术，它可分析面临多种潜在结局的生存数据，这些数据包括失效的时间跨度和导致失效的终点事件。本研究将基于竞争风险模型构建北京市老年人群心血管疾病的风险预测模型，并构建老年人群心血管疾病的短期(5年)风险评估工具，预测个体未来五年发生心血管疾病的风险，不仅有助于早期识别心血管疾病的高危个体，而且对老年人群心血管疾病危险因素的控制和预防提供了参考依据。

1资料与方法

1.1资料

资料来源于1992至2012年北京老龄化多维纵向研究，以北京市55岁以上老年人作为调查对象(不是联合国定义的大于等于60岁)，其中包括患者基本信息、心理健康、慢性病情况、饮食习惯、卫生行为、生活活动能力，实验室检查结果和死亡状况等几个方面信息。本研究选取1992年基线调查无心血管疾病的1 775人，其中男性886人(49.92%)，女性889人(50.08%)，随访截止日期为2012年12月31号。本研究的终点事件为发生或死于心血管疾病，即“感兴趣事件”，非心血管疾病死亡定义为“竞争事件”。至随访结束，共有473人发生或死于心血管疾病，693人死于非心血管疾病，609人存活或失访。

糖尿病诊断标准按照空腹血糖值≥7. 0 mmol/L 或餐后血糖≥11. 1 mmol/L或接受胰岛素治疗进行判定。高血压指收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg；高血压1级指收缩压140～159 mmHg和(或)舒张压90～99 mmHg；高血压2级指收缩压160～179 mmHg和(或)舒张压100～109 mmHg；高血压3级指收缩压≥180 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg；正常血压或正常高值血压指收缩压<140 mmHg 和(或) 舒张压<90 mmHg。总胆固醇(total cholesterol，TC)：<5.17 mmol/L为合适范围，5.17～6.21 mmol/L为边缘升高，≥6.21 mmol/L为升高。体质量指数(body mass index，BMI)的分组按照<24 kg/m2为正常，≥24 kg/m2为超重或肥胖。高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)：<0.91 mmol/L为合适范围，0.91～1.55 mmol/L为边缘升高，≥1.55 mmol/L为升高。婚姻状况分为单身或有配偶；吸烟状态分为吸烟或者不吸烟。

1.2方法

模型的评价从判别度和校正度两个方面来衡量，传统的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)及受试者工作特征曲线下面积(areas under the ROC curves, AUC)，只能处理结局为二分类的情况，对于存在“竞争事件”的多分类结局，本研究将采用依时ROC曲线及AUC值来衡量[8]。通过1 000次的Bootstrap重抽样技术对模型进行内部验证。最后根据Fine and Gray模型的协变量系数，对危险因素的不同水平进行赋分。年龄作为一个连续型变量，对不同年龄段取中位数，然后用此中位数乘以年龄的系数。其余分类变量都是协变量的系数乘以10，然后四舍五入，取整数[5]。

本研究通过R 3.1.3软件的“time ROC”包绘制依时ROC曲线及计算AUC值。在模型校正能力方面，本研究通过Excel绘制了模型的校正图(calibration plot)，其余所有分析均通过STATA 13.0完成。

2结果

2.1一般情况

1992年基线调查无心血管疾病的1 775人，其中男性886人(49.92%)，女性889人(50.08%)；平均年龄男性为70.22岁，女性为69.70岁。207例(23.36%)男性发生CVD事件，266例(29.92%)女性发生CVD事件。差异性分析发现，TC、HDL-C、BMI、吸烟及血压(blood pressure, BP)的基线调查结果存在性别差异，经t检验、χ2检验及秩和检验，差异具有统计学意义，1992年基线调查的结果如表1所示。

由于心血管病在多种危险因素上存在性别效应，结合本研究的结果，决定对老年人群分性别构建风险预测模型及风险评估工具。男性的HDL-C(<0.91 mmol/L、≥1.55 mmol/L)、女性的血压(stage-1 hypertension)及HDL-C(<0.91 mmol/L、≥1.55 mmol/L)在竞争风险模型中无统计学意义，其他影响因素的回归系数和部分分布的危险度均有统计学意义，结果如表2所示。

本研究将拆迁及移居外地、身体原因等不能继续参加研究，以及其他原因的死亡而退出研究作为失访。其中，非CVD事件的死亡作为竞争事件处理，发生CVD事件作为感兴趣事件处理，其余的都作为删失数据处理。

2.2模型评价

模型的判别能力通过依时ROC曲线及AUC值来衡量，本研究绘制time=5年的ROC曲线及AUC值(time=5年)，如图1、2所示，男性模型的AUC值为0. 783(95%CI: 0.726～0.840),女性模型的AUC值为 0.835(95%CI: 0.793～0.877)。综上，模型均具有较好的判别能力。模型的校正能力通过校正图(calibration plot)来衡量,如图3、4所示，在不同分位数分组上，预测值十分接近观测值，模型具有较好的校正能力。

表1　研究对象基线特征

TC： total cholesterol; HDL-C： high-density lipoprotein cholesterol; BMI： body mass index.

表2　心血管疾病发病的竞争风险模型回归结果

2.3内部评价

通过1 000次的Bootstrap 重抽样技术对预测模型进行内部验证，乐观修正的ROC曲线下面积(optimism-corrected AUC)，男性模型为0. 761(95%CI: 0.703～0.819)，女性模型为0.813(95%CI: 0.758～0.868)，表明以上模型通过了内部验证。

2.4风险评分

男性短期风险评分的总分为65分，女性为62分，最佳切分点分别为34分和30分，灵敏度与特异度分别为0.75、0.72和0.82、0.68。可以认为在未来5年男性心血管病短期风险评分大于34分，女性大于30分发生心血管疾病的风险较高，即属于高危人群。年龄作为心血管疾病的头号危险因素，其所对应的评分最高，男性年龄的最高得分为24分，女性年龄的最高得分为25分，如表3和表4所示。

图1　ROC曲线

图2　依时AUC曲线

图3　男性校正图

图4　女性校正图

3讨论

目前，许多国家和地区都构建了适合本地人群特点的风险评估工具，并不断的对心血管疾病风险预测模型及风险评估工具进行完善和更新，如美国的Framingham心脏研究、欧洲的Score研究、日本的Suita研究以及我国的CMCS队列研究等[3-6]。然而，以上研究均未考虑“竞争事件”对心血管疾病预测的影响，可能导致对发病风险的估计存在误差。本研究在考虑“竞争事件”的前提下，构建了针对老年人群的心血管疾病的风险预测模型；模型的评价及内部验证的结果均比较理想。

近年来，竞争风险模型在医学研究领域得到了广泛的应用，例如，2型糖尿病的临床试验研究，探讨老年人群心脑血管疾病的影响因素研究，以及我国35至55岁人群心血管疾病终生风险研究等，该模型适用于存在多种潜在结局的生存数据，这些数据包括失效的时间跨度和导致失效的终点事件。Koller等[9]采用竞争风险模型构建了美国和欧洲老年人群冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险预测模型，模型具有较好的判别能力和校正度。

本研究从临床应用的角度出发，未考虑心理因素等对心血管疾病的影响，采用了心血管疾病的传统危险因素，随着数字医疗的发展，手机APP的应用越来越广泛，调查手段已经发生跨时代的变化，未来笔者考虑将与心血管疾病有关的更多危险因素纳入该风险预测模型，以求进一步提高模型的预测精度。此外，本研究的不足之处在于采用了各危险因素基线调查的结果，未考虑各危险因素随时间的变化，可能会使心血管疾病的短期风险评估存在一定的误差，今后，笔者将致力于构建心血管疾病风险预测的动力学模型。由于随访时间长达20年，本研究存在一定程度的失访偏倚。最后，本研究只进行了内部验证，尚未将该预测模型应用于其他人群，进行有效的外部验证。

表3　心血管疾病发病的短期风险评分表

表4　北京市老年人群心血管疾病发病的短期风险

在短期风险评估的基础上，本课题组将着力解决当前研究中存在的局限性，不断完善和发展疾病风险评估的相关技术，进一步开展北京市老年人群心血管疾病的长期(10年)风险评估，并构建相应的风险评估工具。

4参考文献

[1]World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs)[EB/OL]. (2015-06-18)[2015-09-25]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/.

[2]易成栋, 张纯, 吴淑萍,等.2000-2010年北京市老年人口空间分布及其变动研究 [J]. 城市发展研究,2014, 21(2): 66-71.

[3]Wilson P W, D’Agostino R B, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories[J]. Circulation,1998, 97(18): 1837-1847.

[4]Conroy R M, Pyörälä K, Fitzgerald A P, et al, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in europe: the SCORE project[J]. Eur Heart J, 2003, 24(11): 987-1003.

[5]Nishimura K, Okamura T, Watanabe M, et al. Predicting coronary heart disease using risk factor categories for a Japanese urban population, and comparison with the Framingham risk score: the suita study[J]. J Atheroscler Thromb, 2014,21(8): 784-798.

[6]Liu J, Hong Y, D’Agostino R B Sr, et al. Predictive value for the chinese population of the Framingham chd risk assessment tool compared with the chinese multi-provincial cohort study[J]. JAMA, 2004, 291(21): 2591-2599.

[7]Fine J P, Gray R J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk[J]. J Am Stat Assoc,1999,94(446):496-509.

[8]Wolbers M, Blanche P, Koller M T, et al. Concordance for prognostic models with competing risks[J]. Biostatistics,2014, 15(3): 526-539.

[9]Koller M T, Leening M J, Wolbers M, et al. Development and validation of a coronary risk prediction model for older U.S. and european persons in the cardiovascular Health Study and the Rotterdam Study[J]. Ann Intern Med, 2012, 157(6): 389-397.

编辑孙超渊

A short-term risk assessment for cardiovascular diseases among the elderly in Beijing based on competing risk model

Liu Long1, Tang Zhe2, Li Xia1, Luo Yanxia1, Guo Jin1, Li Haibin1, Liu Xiangtong1, Tao Lixin1, Yan Aoshuang1,3*, Guo Xiuhua1*

(1.DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics,SchoolofPublicHealth,CapitalMedicalUniversity;BeijingMunicipalKeyLaboratoryofClinicalEpidemiology,Beijing100069; 2.DepartmentofEpidemiologyandSocialMedicine,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China; 3.BeijingMunicipalScienceandTechnologyCommission,Beijing100195,China)

【Abstract】ObjectiveThe study aimed at developing a 5-year risk prediction model of cardiovascular disease (CVD) based on competing risk model, and developing a user-friendly risk score tool for risk assessment of cardiovascular disease.MethodsWe used competing risks model to evaluate the risks of developing a first CVD event. Sub-distribution hazard ratios (SHR) and 95% confidence intervals (95%CI) were computed for the associations between each risk factor and CVD.Time-dependent receiver operating characteristic (ROC) curve and time-dependent areas under the ROC curves (AUC) were used to evaluate the discrimination ability of the models, calibration plot was applied to assess the calibration of the models. Internal validation of predictive accuracy was performed via 1 000 times of bootstrap resampling.ResultsOf the 1 775 subjects without CVD at baseline, 473 incident cases of CVD were documented for a median 8-year follow-up. The participants were 886 men and 889 women between the ages of 55 and 96 years old without cardiovascular disease at baseline with 20 years of follow-up.Multivariable risk functions were derived that incorporated age, total cholesterol(TC), high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),blood pressure, smoking, diabetes, marital status and overweight or obesity body mass index (BMI). The model showed good discrimination and calibration.Male and female cardiovascular disease risk scores were 65 points and 62 points, the best point were 34 points and 30 points. ConclusionA sex-specific multivariable risk factor algorithm based competing risk model was made. The BLSA CVD risk prediction model can be used to predicted an individual’s risk of CVD and provides a useful guide to identify the groups at high risk for CVD among over 55 years old man. A user-friendly risk score tool predicting 5-year probability of cardiovascular disease was developed.

【Key words】cardiovascular disease; competing risks model; risk assessment; elderly population

(收稿日期：2016-01-08)

【中图分类号】R 195

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.015]

*Corresponding author， E-mail： yanaspublic@126.com; guoxiuh@ccmu.edu.cn

基金项目：“十二五”国家科技支撑计划项目(2011BAI08B01),国家自然科学基金(81302516， 81373099),北京市自然科学基金重点项目(7131002),教育部人文社科基金(13YJCZH090)。This study was supported by National Twelfth Five-year Science and Technology Support Program (2011BAI08B01), National Natural Science Foundation of China (81302516， 81373099), Key Project of Beijing Natural Science Foundation (7131002), Humanities and Social Sciences Fund of the Ministry of Education, China (13YJCZH090).

网络出版时间：2016-04-1221∶12网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2112.022.html

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