齐拉西酮治疗精神分裂症疗效及不良反应的相关因素分析

朱　虹　贾竑晓　阎爱国　职利花

(1.首都医科大学附属北京安定医院中西医结合研究室　北京重大脑疾病研究院精神分裂症研究所　精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088；2.北京平谷区精神病医院4区，北京 101201)



齐拉西酮治疗精神分裂症疗效及不良反应的相关因素分析

朱虹1贾竑晓1*阎爱国2职利花1

(1.首都医科大学附属北京安定医院中西医结合研究室北京重大脑疾病研究院精神分裂症研究所精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088；2.北京平谷区精神病医院4区，北京 101201)

【摘要】目的分析70例经齐拉西酮治疗的精神分裂症患者疗效及锥体外系反应的相关因素。方法对70例经齐拉西酮治疗的精神分裂症患者的疗效及锥体外系反应的相关因素进行线性回归分析。结果疾病明显发作次数少是齐拉西酮疗效好的预测因素(β=-0.496， P=0.000)；既往有无明显急性肌张力障碍和帕金森综合征、以阳性症状为主及疾病明显发作次数是有明显急性肌张力障碍和类帕金森综合征的预测因素(β分别为-0.634、0.332、-0.181，P分别为0.000、0.000、0.054)；既往有明显静坐不能、疾病明显发作次数是明显静坐不能的预测因素(β分别为0.633、0.136， P分别为0.000、0.034)。阴性症状、病程长是齐拉西酮治疗有静坐不能的保护性因素(β分别为-0.310、-0.181，P分别为0.000、0.024)。结论疾病明显发作次数少的精神分裂症患者采用齐拉西酮治疗的疗效较好；既往有明显锥体外系反应史者、疾病明显发作次数少者应用齐拉西酮易发生明显锥体外系反应；以阴性症状为主、病程长的精神分裂症患者应用齐拉西酮不易发生静坐不能；以阳性症状为主者易发生急性肌张力障碍和类帕金森综合征。

【关键词】精神分裂症；齐拉西酮；疗效；锥体外系反应；预测因素

齐拉西酮由于药理机制和其他非典型抗精神病药物有所不同，因而其在治疗精神分裂症中有可能有相对适合的疾病人群。为此本研究用回归分析的方法分析了影响齐拉西酮治疗70例精神分裂症患者疗效及锥体外系反应的预测因素。

1研究对象与方法

1.1研究对象

2009年1月至2010年2月于首都医科大学附属北京安定医院住院和门诊的患者。患者入组征得患者及监护人同意，并签署知情同意书，研究方案得到医院伦理委员会的批准。所有患者符合美国《精神疾病诊断与统计手册》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-Ⅳ, DSM-Ⅳ)[1]精神分裂症诊断标准；无严重躯体疾病；阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)评分≥60分。70例患者中偏执型35例，青春型2例，未定型33例；其中男46例，女24例；平均年龄为(28.6±7.2)岁；平均病程为(6.1±3.8)年。

1.2方法

患者入组后单用齐拉西酮，起始剂量20 mg/d， 2次/d，1周后加至120 mg/d剂量，其后的剂量在80至160 mg/d根据临床情况调整。疗程8周。只有在出现急性肌张力障碍和类帕金森综合征时给以盐酸苯海索，2 mg/d，2次/d；出现静坐不能时，给以劳拉西泮，0.5 mg/d，3次/d，若心率大于100次/分，给予普萘洛尔 10 mg/d，3次/d。在入组时和研究结束时(包括退出时)进行PANSS和锥体外系反应量表(Extrapyramidal Symptom Rating Scale, ESRS)评分, 基线和研究结束时PANSS减分率的公式为：(治疗前-治疗后)/(治疗前-30)。

1.3统计学方法

2结果

2.1患者疾病发作次数、ESRS及PANSS评分结果分析

患者疾病明显发作次数为(1.30±1.17)次，研究结束时PANSS减分率为(57.75±31.71)%，相比于基线期，研究结束时患者的PANSS评分明显下降，但ESRS评分明显增高。详见表1。

2.2 疗效相关因素分析

对疗效相关因素进行多元线性逐步回归分析，建立了有统计学意义的回归方程(r2=0.246，F=20.52，P=0.000)，疾病明显发作次数少是齐拉西酮疗效好的预测因素(β=-0.496，P=0.000)。详见表2。

表1　ESRS及PANSS评分结果分析

表2　因变量为PANSS减分率的多元线性回归分析

2.3有无明显急性肌张力障碍和类帕金森综合征相关因素分析

对有无明显急性肌张力障碍和类帕金森综合征相关因素进行多元线性逐步回归分析，建立了有统计学意义的回归方程(r2=0.545，F=24.38，P=0.000)，既往有明显急性肌张力障碍和类帕金森综合征、既往以阳性症状为主是有明显急性肌张力障碍和类帕金森综合征的预测因素(β分别为-0.634、0.332，P分别为0.000、0.000)。疾病明显发作次数对明显急性肌张力障碍和类帕金森综合征的预测作用接近显著 (β=-0.181、P=0.054)。详见表3。

2.4有无明显静坐不能相关因素分析

对有无明显静坐不能相关因素进行多元线性逐步回归分析，建立了有统计学意义的回归方程 (r2=0.740，F=42.773，P=0.000)，结果发现既往有明显静坐不能、疾病明显发作次数是明显静坐不能的预测因素(β分别为0.633、0.136，P分别为0.000、0.034)。以阴性症状为主、病程长是齐拉西酮治疗有静坐不能的保护性因素(β分别为-0.310、-0.181，P分别为0.000、0.024)。详见表4。

3讨论

本研究结果显示疾病明显发作次数少是齐拉西酮疗效好的预测因素。但在其他药物研究[2-3]中也可见相似的报道，故目前考虑疾病发作次数少可能是抗精神病药物疗效好的共同的预测因素。根据精神分裂症神经发育异常假说，疾病明显发作次数少的患者相关脑区灰质神经细胞丢失较少，相对于病程迁延、反复发作的患者相关脑区的病理性改变较少[4]。另外，长期应用对D2受体阻滞作用强的抗精神病药物，中枢神经细胞突触后D2受体数目增加，对原有抗精神病药物的耐受性增加，造成超敏性精神病[5]。而首次发病、病程短的患者则不易出现上述情况。上述神经发育和神经生化方面的病理机制可能是齐拉西酮对疾病明显发作次数少的精神分裂症患者疗效好的原因。

既往有明显锥体外系反应说明患者对抗精神病药的D2受体拮抗作用敏感，而齐拉西酮其D2受体占有率大概在47.75%[6]，有较强的D2受体拮抗作用，因而既往有明显锥体外系反应是应用齐拉西酮产生明显锥体外系反应的预测因素。以阳性症状为主是齐拉西酮治疗中有无急性肌张力障碍和类帕金森综合征的保护性因素机制尚不明了。是否和这部分患者黑质纹状体系统D2受体较以阴性症状为主的患者对抗精神病药相对敏感有关？相关推测应用分子影像方法比较两类患者服用抗精神病药后黑质纹状体系统D2受体的活性加以验证。

病程长，以阴性症状为主是明显静坐不能的保护因素可能与急性期精神分裂症患者去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)的状态有关。既往研究[7]认为静坐不能与NE能神经元亢进有关。而van der Dijs B[8]总结既往研究认为精神分裂症急性期同时存在NE和多巴胺(dopamine, DA)能神经元亢进。齐拉西酮对5羟色胺-2A(5-HT2A)/DA 2拮抗作用的比值高于利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑等其他非典型抗精神病药，

表3　因变量为有无明显急性肌张力障碍和类帕金森综合征多元线性回归分析

表4　因变量为静坐不能的多元线性回归分析

对5-HT2C、 5-HT1D和 5-HT1A 受体的结合活性也高于上述非典型抗精神病药，因而会较其他非典型抗精神病药导致前额叶DA和NE的更多释放。同时齐拉西酮还具备强于其他非典型抗精神病药的对5-HT和NE转运体的抑制作用[9-10]。在精神分裂症急性期应用齐拉西酮这种能促进NE能神经元活动的药物有可能加重部分精神分裂症急性期患者已有的NE能神经元亢进状态，因而容易出现静坐不能。由于阴性症状的神经生化基础可能与前额叶DA1受体功能的低下，去甲肾上腺素能和谷氨酸能神经活动的低下有关[11-12]，即使给以阴性症状为主的患者应用齐拉西酮这种能促进NE能神经元活动的药物也不会导致患者低下的NE能神经元出现亢进状态，因而不容易出现静坐不能。这可能是以阴性症状为主成为齐拉西酮有明显静坐不能的保护性因素的原因。

综上所述，疾病明显发作次数少是齐拉西酮疗效好的预测因素，说明首发或疾病明显发作次数少的精神分裂症患者是齐拉西酮合适的人群。既往有明显锥体外系反应史者易发生锥体外系反应，以阳性症状为主易发生急性肌张力障碍和类帕金森综合征，以阴性症状为主、病程长是齐拉西酮治疗有静坐不能的保护性因素，提示临床应用齐拉西酮时对既往有明显锥体外系反应史者，急性的以阳性症状为主的精神分裂症患者要警惕预防锥体外系反应的发生。上述结论应采用大样本量的病例对照研究进行验证。

4参考文献

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编辑陈瑞芳

Predictive factors for efficacy and adverse reactions of ziprasidone in schizophrenia patients

Zhu Hong1, Jia Hongxiao1*, Yan Aiguo2, Zhi Lihua1

(1.ResearchofficeofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity，CenterofSchizophrenia,BeijingInstituteforBrainDisorders,BeijingKeyLaboratoryforMentalDisorders，Beijing100088,China; 2.WardNo. 4ofBeijingPingguPsychiatricHospital,Beijing101201,China)

【Abstract】ObjectiveTo analyze factors related to efficacy of ziprasidone and extrapyramidal symptom (EPS) in 70 schizophrenia patients treated with ziprasidone. MethodsMulti linear Logistic regression was used to analyze factors related to efficacy of the treatment and extrapyramidal symptom in 70 schizophrenia patients treated with ziprasidone.ResultsSignificant episodes of the disease were the predictor for the good effect of ziprasidone(β=-0.496，P=0.000). Previous history with acute dysmyotonia and Parkinson syndrome, prominent positive symptom, were the predictor for acute dysmyotonia and Parkinson syndrome(β=-0.634，0.332 respectively，P=0.000 for both). Previous history of akathisia, prominent positive symptom, and relapse time of disease were the predictor for akathisia(β=0.633，0.136 respectively, P=0.000，0.034 respectively), prominent negative symptom and duration of disease were the protective factors for akathisia(β=-0.310，-0.181 respectively，P =0.000，0.024 respectively).ConclusionSchizophrenia patients with few relapses of disease will demonstrate good therapeutic effect when treated with ziprasidone. Schizophrenia patients with previous history of extrapyramidal symptom, or with fewer relapses of disease may show higher occurrence of EPS; patients with prominent negative symptom, long duration of disease may predict lower occurrence of akathisia. Patients with prominent positive symptom may predict higher occurrence of acute dysmyotonia and Parkinson syndrome.

【Key words】schizophrenia; ziprasidone; effect; extrapyramidal symptom; predictive factors

(收稿日期：2016-01-20)

【中图分类号】R 749.05

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.011]

*Corresponding author， E-mail： jhxlj@vip.163.com

基金项目：国家临床重点专科建设项目。This study was supported by National Clinical Key Specialty Construction Project.

网络出版时间：2016-04-1221∶03网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.004.html

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