癌症的先天和后天因素

古力

癌症是从单一细胞发展而来的。从正常细胞转化到肿瘤细胞是一个多阶段过程，通常是从癌前病变发展成恶性肿瘤。癌症通常被视为个体遗传因素（先天因素）和外源性因素（环境和生活方式，即后天因素）交集作用而成。

但是，在先天因素和后天因素哪一个为主要致癌原因方面，一直存在争论。

两篇文章的不同观点

癌症的产生是先天因素（遗传和基因为主），还是后天因素（环境和生活方式）为主？国际著名科学期刊美国的《科学》和英国的《自然》杂志发表的两篇文章进行了不同的解读。

2015年1月，美国约翰·霍普金斯大学的托马塞提和沃格尔斯坦等人在美国《科学》杂志发表一篇题为“干细胞分裂的次数可以解释不同组织的癌症风险的不同”的文章。该文的结论是，绝大多数人患癌纯粹是因为坏运气，只有不到1/3的不同器官的癌症风险的不同是因为环境和遗传因素所致。

托马塞提等人举了几个重要的癌症来证明人们患癌主要是运气不好，一是大肠癌，另一是基底细胞癌，还有一种是黑色素瘤。以大肠癌为例，大肠的干细胞在人的一生中要分裂大约1万亿次，十二指肠干细胞在人的一生中只分裂100亿次，差了100倍。这就是人类的大肠癌的发病率远远高于十二指肠癌发病率的原因。而且，即便是整个肠道的细胞都携带有癌症突变基因的人，大肠癌也远远多于十二指肠癌。同样说明问题的是，小鼠的小肠干细胞分裂次数高于大肠，因此小鼠患小肠癌的概率高于大肠癌。

基底细胞癌和黑色素瘤都是皮肤癌，原因与阳光照射有关。但是，同样受到阳光紫外线损害后，这两种癌的发病率并不一样。基底细胞癌的发病率远远高于黑色素瘤，多出几十倍。这其中的重要原因是，基底细胞的干细胞

每隔48天分裂一次，但黑色素细胞要隔147天才分裂一次。前者的干细胞分裂频率多于后者干细胞分裂频率3倍，因此癌症发生的概率也大大增加。

这些原因都说明，癌症主要是先天因素引起的，也即运气不好。

但是，2015年12月，英国《自然》杂志发表了一篇针锋相对的题为“外源性因素对癌症发展的实质贡献”的文章。美国纽约大学石溪分校癌症中心主任优素福·汉努恩等人在这篇文章中指出，绝大多数癌症都可以追溯到生活方式、环境因素等外源性因素，接近90%的癌症都是如此。只有10%～30%的癌症的发生可以归结于基因突变，也即坏运气。外源性因素即环境和生活方式，包括吸烟、环境污染、导致肥胖的饮食等。

汉努恩等人首先针对终生患癌风险与正常组织干细胞分裂之间的定量关系进行分析。如果内部风险因素发挥主要作用，那么具有相似的干细胞分裂状态的组织就会表现出类似的终生患癌风险。

但汉努恩等人发现这一模式是一种罕见情况，大量流行病学证据表明，从低癌症发病率国家向高癌症发病率国家迁移的移民会在新的国家中获得更高的癌症风险。因此他们认为内部因素只在大约10%的癌症中扮演关键角色。

研究人员还在不同类型的癌症中共发现大约30种不同特征。他们对这些特征进行了分析，并根据可能导致癌症发生的内部或外部因素进行了分类。结果发现，只有一小部分癌症含有超过50%的内部突变，大部分癌症，如结肠癌、肺癌、膀胱癌以及甲状腺癌都包含大量可能由外界因素导致的突变。

研究人员做了个比喻，患癌好比用左轮手枪赌博，内部因素好比是一枚子弹。就像玩俄罗斯轮盘赌，内部因素可能会使你有1/6的机会患癌。这就是所谓的坏运气引发癌症。但是，如果你吸烟的话，你就给左轮手枪多加了两三发子弹。这时候如果你扣扳机，你被癌症“击中”的机会就更大了。

佩托悖论能否破解？

人们患癌的主要原因是先天的还是后天的长期争论还可以深化和追溯到很早就提出的一个肿瘤发生的悖论——佩托悖论，也即癌症发生的先天说与后天说的矛盾。

长期以来，对于癌症发生的一个普遍解释是，尽管DNA损伤非常容易发生，但是生物进化获得了能修复这些损伤的系统。尽管如此，在多细胞生物大量DNA损伤和修复过程中，仍然无法完全避免出现DNA发生突变的后果，这些突变大多数情况下会导致癌症发生。

20世纪70年代，英国牛津大学流行病学家理查德·佩托提出，如果人和其他动物的所有细胞都存在类似的DNA出错或癌变概率，那么与人和鼠类相比，鲸和大象这种细胞数量更多的动物患癌的概率应该更高。但是奇怪的是，在现实中人们发现，癌症发病率和动物身体质量没有正相关关系。鲸和大象患癌的概率反而非常低。这种体重和癌症发病概率不符合逻辑的现象被称为佩托悖论。

体型较大的动物在生命早期患癌的概率较高，而这个时候细胞还没有因为年老的原因频频产生DNA突变。灵长类动物不论其体型大小，普遍是在生命的后期开始出现较高的患癌概率。这该如何解释呢？

最新的研究从外源性因素，即环境和生活方式等进行了解释。在正常的组织中，基因突变的细胞会受到群体的压力选择，这种压力选择和突变一起共同决定着癌细胞以及肿瘤的形成。造成这种压力选择变化的因素与生活方式以及老年化相关。也即后天环境作用于身体和组织器官的外力（压力）才是引发癌症的主要原因。

人的正常的组织中本来就有一定的细胞携带着致癌突变基因，但是在健康个体的组织中，这些携带有突变基因的细胞一直都循规蹈矩，不敢越雷池一步，因为其致癌的天性一直被正常细胞压制着。但是，当许多外源性因素改变时，如吸烟、饮酒、生活压力增大、老龄

等，都会使细胞所处的环境变差，那些携带有致癌突变基因的细胞就可能在这样的环境下不受抑制，其致癌性更容易表现出来，而且在数量上开始增加并占据生物组织里面的主导地位，癌症便产生了。这种解释显然是以环境决定论来解释佩托悖论。

但是，从动物的情况来看，的确也可以用先天决定论来解释佩托悖论，最典型的就是大象。大象能活到70岁，在如此长的一生中，大象的体重能从约90千克增加到4000～5000千克，它们的细胞会大量分裂增殖，在细胞分裂过程中有可能出现致命的基因错误，从而引发癌症。但是，大象却极少患癌。只有不到5%的人工饲养大象的死亡与癌症有关。

最近，美国犹他大学亨茨曼癌症研究所的乔舒亚·希夫曼等人的文章对这个现象进行的解释是，大象的DNA中有更多的天然抑癌基因，这就是p53基因。p53基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53基因发送，是否开始细胞分裂由这个基因决定。如果细胞受损，又不能得到修复，p53基因将参与启动细胞凋亡过程，使细胞死亡。但是，如果p53基因发生突变，不能启动细胞凋亡过程，则细胞会继续分裂生长，成为癌症。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，说明该基因的改变很可能是人类癌症产生的主要诱因。

研究发现，人类和多种哺乳动物只有两个p53基因拷贝，一个来自父系，一个来自母系。但是，大象拥有40个p53基因拷贝，因此大象的抗癌能力比人强得多。大象的癌症死亡率为5%，但人类的癌症死亡率为11%～25%。这显然是遗传因素问题。

动物患癌不同于人患癌

同样，一些小动物也很少患癌，原因也在于基因。美国罗切斯特大学的塞鲁安诺夫研究团队相继发现了裸鼹鼠和盲鼹鼠不患癌的生物遗传机制，说明某些小动物的抗癌特性也具有先天性。

裸鼹鼠和盲鼹鼠都是生活在地下的长寿啮齿动物，也是仅有的两种不会患癌的哺乳动物。2009年，塞鲁安诺夫研究团队发现，裸鼹鼠的一个特殊基因p16可以让裸鼹鼠体内的癌细胞对过度拥挤异常敏感，当细胞过度增殖使得生存环境变得拥挤时便停止生长，因此，裸鼹鼠不会患癌。

具体而言，裸鼹鼠的成纤维细胞对相邻细胞的存在很敏感，它们不能长得像小鼠细胞那么密集，成纤维细胞在和相邻的细胞接触后会停止生长。原因何在呢？研究人员发现，他们培养裸鼹鼠成纤维细胞的培养基会变得很黏，把用过的培养基倒掉甚至会把水池堵塞。

经过观察和分析，研究人员发现，这种黏糊糊的物质是一种酸性黏多糖，称为透明质酸。原来裸鼹鼠的成纤维细胞在与相邻细胞接触后，会分泌大量的长链透明质酸。很有可能是，大量的透明质酸把细胞紧紧包围，抑制了癌细胞的无序生长，也就把癌症扼杀于萌芽中。反过来，抑制成纤维细胞透明质酸的合成可以使这些细胞转化为癌细胞，把这些癌细胞接种到小鼠的皮下则很容易长成肿瘤。这表明透明质酸是裸鼹鼠不患癌的关键因素。P16基因就是启动裸鼹鼠的成纤维细胞分泌透明质酸的主要原因。

盲鼹鼠是中东地区常见的生活于地下的小型啮齿动物，寿命可达21年。塞鲁安诺夫等人原来以为，盲鼹鼠的不患癌机理与裸鼹鼠相似。但是，现在他们发现，盲鼹鼠不患癌有另一种机制。它们不患癌的原因是，当细胞快速无序增长将要形成癌症时，其体内异常生长的细胞可通过分泌β干扰素蛋白把自己快速杀死，这就是细胞凋亡。

研究人员从盲鼹鼠体内分离出成纤维细胞，在体外进行培养，细胞在分裂了大约15～20次之后，所有的细胞都迅速死亡。这是因为细胞达到了癌症前期状态，分泌的自杀蛋白β干扰素不但杀死了癌细胞自身也杀死了其周围可能发展为癌细胞的正常细胞。

研究人员也发现，盲鼹鼠体内导致变异细胞死亡的启动因素也是p53基因，其编码的蛋白

启动细胞凋亡过程，使细胞死亡。于是，癌症就被阻止了。

显然，这些阻止癌症产生的因素是先天的生物内部机制。

不过，研究人员认为，由于大象、裸鼹鼠和盲鼹鼠等动物没有吸烟喝酒等生活方式和环境污染问题，简单地把人类的患癌与动物的患癌相比并不能得出癌症诱因谁主谁次的真实情况。对于人类来说，由于生活方式复杂得多，因此，癌症的发病率和死亡率有高有低是有多种多样原因的。

因此，未来在人类具体的癌症产生原因上，可能还需要更多的研究来确认先天与后天因素谁主谁次。

不过，对于外源性致癌因素，世界卫生组织认为下面一些因素需要特别防范。

（1）物理致癌物质，例如紫外线和电离辐射。（2）化学致癌物质，例如石棉、烟草烟雾、黄曲霉毒素（一种食品污染物）和砷（一种饮水污染物）等成分。（3）生物致癌物质，如某些病毒、细菌或寄生虫感染。乙肝病毒、丙肝病毒和一些类型的人乳头状瘤病毒感染分别增加肝脏和子宫颈癌的风险。艾滋病病毒感染也会大大增加患子宫颈癌的风险。

同时，老龄化是癌症形成的另一个基本因素。癌症的发病率随年龄显著上升，主要原因是特定癌症风险随着年龄增加。此外，癌症总体风险也随着年龄增长而增加，因为在老年时细胞修复机制有效性会大打折扣。

【责任编辑】张田勘