张忠斌：改变结晶工艺提高阿莫西林质量的研究

摘 要：传统的阿莫西林结晶工艺稳定性比较差，晶型也比较小，严重影响了该抗生素的治疗效果，因此有必要对其结晶工艺进行改善。本文主要对阿莫西林新旧结晶工艺进行了对比分析，由此得出新结晶工艺能够提升阿莫西林质量的结论，希望能够为阿莫西林要求生产企业提供借鉴。

关键词：结晶工艺；阿莫西林；质量

阿莫西林晶型大小直接关系到疗效的好坏，同时还影响着药品溶解性，制剂质量等。由于晶型差异会对阿莫西林药物内在稳定性有着非常大的影响，所以药品生产企业对晶型非常关注，现如今，晶型已经成为评价药物质量的重要指标之一。结晶工艺的选择直接决定着晶型的大小。阿莫西林应用最为广泛的结晶方法是在化学结晶法，通过添加一定量的反应剂，也可以通过适当的调节PH值而获得新物质，若物质浓度已经高出溶解度，就会出现晶体，虽然原理相同，但是工艺控制不同，也会有不同的效果，本文采取两种工艺方法进行对比研究，仅供交流应用。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XSZ-H系列生物显微镜，北京福凯仪器有限公司；JX-2000型图像仪，成都精新粉体测试设备有限公司；Agilent1100高效液相色谱，安捷伦科技有限公司；JJ-1型电动搅拌器，常州国华电器有限公司；HWS型恒温恒湿箱，宁波东南仪器有限公司；真空烘干箱，上海博讯实业有限公司；酸度计，梅特勒托利多仪器（上海）有限公司。阿莫西林标准品，中国药品生物制品检验所；阿莫西林盐酸盐溶液，石药集团中润制药（内蒙古）合成车间；NH3·H2O，包头市宏业化工有限公司；丙酮（AR），天津市化学试剂三厂。

1.2 实验部分

1.2.1 原阿莫西林结晶工艺。在pH值为1.0的阿莫西林盐酸盐水溶液中，缓慢搅拌状态下，滴加NH3·H2O（浓度为10%～12%）调pH到反弹点（pH上升过程突然下降时的最高点，溶液由透明逐渐变浑浊），停止滴加氨水，养晶30min后，调pH到5.0～5.1（阿莫西林等电点），控制温度5～8.0℃，养晶90min后抽滤。滤饼用100.0mL纯化水、150.0mL丙酮洗涤后，设置温度为51.0℃、真空度为-0.08MPa，干燥30～35min。干粉密封保存，待用。

1.2.2 新结晶工艺（和谐结晶）。把pH为1.0的阿莫西林盐酸盐水溶液与NH3·H2O（浓度为10%～12%）同时缓慢加入到一个反应釜中（反应釜内预先加入一定量的磷酸二氢钾缓冲液，pH在5.10左右）并进行搅拌，控制氨水滴加速度使pH值保持在5.0～5.10（阿莫西林等电点）之间，待阿莫西林盐酸盐水溶液加完后，控制温度1.0～5.0℃，养晶2.0h后抽滤。滤饼用100mL纯化水、150mL丙酮洗涤后，设置温度为51.0℃、真空度为-0.08MPa，干燥30～35min。干粉密封保存，待用

2 结果与讨论

2.1 晶型研究

晶型主要是指物质在结晶的过程中受到多种条件的影响，使得物质中的分子发生变化，由此造成分子或者原子出现了多种形式的排列方式，由此最终形成多种类型的晶体结构。阿莫西林因为结晶工艺有着一定的差异，所以晶型也有很大的不同。传统的工艺结晶细小，而且并不规则，不能长时间保持稳定状态；与之相比，新结晶工艺获得的阿莫西林晶体不仅笔记奥达，而且比较完整保持着一定的规则，这对提升药品粉质流动性有着积极的作用。阿莫西林属于原料药，具有非常强的流动性，因此可以根据需要制作成为各种制剂，而且在制作粉尘时，不会产生比较多的粉尘，整体的松密度比较大，可以进行合理的分装收率。

2.2 稳定性研究

阿莫西林稳定性的判定方法有以下几种：第一，通过加速试验来判定；第二，对阿莫西林的单杂与总杂含量发生的各种变化来判定。研究者选取5组运用新旧工艺的产品开展加速试验。实验需要依照一定的温度与湿度，通常情况下温度应该为40℃，湿度应该为75%。试验表明，运用新结晶工艺得到的阿莫西林平均含量达到了99.93%，平均单杂为32%而原工艺结晶得到的平均含量则为99.89%，平均单杂为33%，平均总杂为101%，从这一数据可以看出，新工艺的初始平均含量要比旧工艺高很多，而且平均单杂、总杂新工艺都要比旧工艺低。现对两种实验产品的平均含量、单杂、总杂随时间的变化进行跟踪分析，并做出相应的变化趋势图，如图1～图3所示。从上图中变化能够看出，加固时间越长，新结晶工艺的优势就越突出，首先得到的阿莫西林降解速度比较慢，无论是平均单杂，还是平均总杂，含量都不是非常高，最为突出的就是产品稳定性非常突出。

3 结论

阿莫西林最为临床上普遍使用的抗生素，其原材料是一种白色粉末，与其他抗生素相比，半衰期相对比较长，可以持续1h，比较适合在酸性环境，因此人体对阿莫西林的吸收率非常高。阿莫西林的具有强效的杀菌作用，剂型比较丰富，有胶囊形式、片剂形式等，目前通常与克拉维酸共同制作成为分散片。但是要想阿莫西林能够发挥最大的作用，容易制作成为各种剂型，就需要选择一种合适的结晶工艺。工业结晶器中得到的结晶基本上都是接触成核，若能够对其初次成核条件进行适宜的改变，此时就应该选择一个符合技术标准要求的工艺条件。此次研究中对阿莫西林的结晶工艺进行改变，最终结果表明，新工艺获得的产品具有比较突出的优势，其中比较典型的有晶型比较大，具有非常好的流动性，同时稳定性强，阿莫西林生产企业完全可以借鉴此种工艺进行阿莫西林的结晶处理，由此提升阿莫西林的质量。

参考文献

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